NT-proBNP 检测值的解读

检验医师

我们知道NT-proBNP的检测值在临床上不会有太大的争议。一般认为NT-proBNP的检测值太低可以排除急性心衰的发生，而NT-proBNP的检测值太高则可高度怀疑急性心衰的发生，那么在NT-proBNP检测值不是太低也不是太高时到底有没有意义？这是一个比较大的问题。不同的指南或者不同的研究所表达的结果是不一样的，我们可以看到NT-proBNP在08年ESC指南对心衰的诊断为： NT-proBNP检测值大于2000ng/L就可以诊断为急性心衰，如果其检测值小于400ng/L时发生急性心衰的可能性就比较小。另外一些临床研究认为，如果NT-proBNP检测值大于1500ng/L就可以做诊断而小于300ng/L则可排除心衰；那么，如果一个患者NT-proBNP检测值为500ng/L该怎么诊断?不同的医生会有不同的见解,因此，哪些因素可能会影响NTproBNP检测值的解读？

NT-proBNP数值在普通人群中的影响因素：年龄、肥胖、肾功能

目前认为在普通人群，影响NT—proBNP数值的因素有：年龄、肥胖、肾功能状况。研究表明，随着年龄的增长NT-proBNP的升高有不同的趋势，所以在诊断心衰的时候，年龄也被列入参考因素；而对于肾功能比较差的患者NT-proBNP数值还需要调整。05年指南认为如果NTproBNP数值小于300ng/L就不会发生急性心衰，大于1800ng/L就意味着发生了急性心衰。不同时间的指南推荐的NT-proBNP数值不同，现在NT-proBNP数值是 400ng/L到2000ng/L。如果一个年龄小于50岁的患者，其NT-proBNP数值是500ng/L时有意义吗？假如NT-proBNP正常数值应该是300ng/L到450ng/L之间，那么就可能提示有心衰的诊断；如果大于75岁，NT-proBNP正常数值的范围应该是300ng/L.那么300ng/L到1800ng/L之间时，我们是否应该考虑除年龄以外的其他方面因素。

要了解这方面的因素，首先需了解影响普通人群NT-proBNP检测值的因素。

表1是一组正常人群的NT-proBNP数值。在性别、年龄方面都有一定的差别，但是不管是哪一组NT-proBNP都没有大于300ng/L。虽然，健康女性的NT-proBNP明显高于健康男性，但实际上在性别方面的差距对诊断不会产生影响。这种差异被认为是由雌激素介导，补充雌激素的女性较那些没有服用荷尔蒙的女性BNP水平高的观察结果支持了此假说。然而，最近的证据表明，是雄激素而不是雌激素有可能介导了性别间的利钠肽水平差异。在一个对相对年轻女性人群为基础的研究中，没有发现雌激素水平与NT-proBNP水平有关。却发现游离睾酮和NT-proBNP间存在强烈的负相关。这些发现，尽管是间接的，表明男性中雄激素对proBNP合成的抑制是利钠肽水平性别差异的主要因素，而非女性中雌激素对proBNP合成的刺激。此外，当将睾酮水平加入包含了评估身体质量和组成的多变量模型后，体重指数和非脂肪组织质量的影响被显著地消弱了，而睾酮依旧与NT-proBNP水平呈负相关。这些发现表明，雄激素可能介导了较高身重指数和较低NTproBNP/BNP水平之间的联系。

在临床上我们除了要考虑年龄之外还要关注一下肥胖。肥胖问题不论是在发达国家或发展中国家中都占到了相当大的比例。使用体重指数（BMI）将患者分为低体重（BMI<18.5），正常范围（BMI 18.5-24.9），超重（BMI 25.0-29.9）和肥胖（BMI>30）。按世界卫生组织（WHO）指南显示的数字却是惊人的：近70％的美国成年人被列为超重或肥胖，数据表明，随着时间的推移这一日益严重的问题将导至更高的心血管疾病发生率。Renfrew-Paisley研究，作为一个20年随访调查了15000个人的人群基础研究证实，肥胖与范围广泛的致命和非致命心血管事件的增加有关。这项研究发现了肥胖和心力衰竭（HF）事件，包括因HF住院增加之间的明显联系。

在我们的临床研究中，中国人的肥胖比例还是比较少的。在文献中我们可以看到BMI在35或者是大于40以上时BMI越高NT-proBNP数值就越降低。与在心血管疾病患者中超重和肥胖能改善预后相一致，BNP和NT-proBNP水平在患HF的超重和肥胖患者中比体重较低患者中明显较低。Horwich等发现，肥胖人群中较低BNP值的比例是正常人群的六倍。同样随着BMI的增加，BNP和NT-proBNP水平有近乎相同的下降趋势。此外NT-proBNP水平在肥胖人中的降低依旧存在，即使体重较大的患者比较轻的患者有较高的灌注压力。肥胖者心肌细胞中NT-proBNP合成和释放的减少一定在高BMI值人群中减少循环肽水平的机制中发挥了作用。为这一事实进一步提供支持的是来自Framingham心脏研究的数据。

NT-proBNP数值在BMI小的患者与在BMI大的患者相比NT-proBNP降低了，但是心腔内的压力增高了，说明NT-proBNP还跟其他因素有关系。其他是什么因素呢？一方面是降解增加了；再一个方面就是心肌细胞合成减少。降解增加是由于BNP通过NPR-C（NPR-C＝利钠肽受体－C）清除，其在人类脂肪细胞内表达丰富；BNP由中性肽链内切酶降解，人类脂肪细胞分泌丰富；NT-proBNP不由NPR-C或中性肽链内切酶清除。心肌细胞合成减少改变了神经激素的相互作用。

在International Collaborative of NT-proBNP (ICON)研究的一个亚组患者中分析了在超重和肥胖患者中应用既定界值诊断急性HF的价值NT-proBNP水平在呼吸困难无急性HF的超重和肥胖患者中较低，虽然在无HF患者中，中位数NT-proBNP水平通常低于既定截定点300ng/L曾用来排除在所有BMI类别中的HF，该结论强调了300ng/L截定点的应用适用于所有体重的患者。

更重要的是，这项研究证实了应用既定的年龄特异性NT-proBNP截定点来诊断急性呼吸困难患者HF的有效性。以前推荐的确认急性HF之最佳截定点为450，900和1800ng/L对应患者年龄<50，50-75和>75岁，在一个广泛BMI范围人群中都能表现出诊断准确性和特异性（表2）。尽管在较高BMI时敏感性有轻度下降，这些截定点在所有BMI范围内，包括那些最肥胖的个体中，都表现出了非常相似的阳性预测值。Breathing Not Properly Multinational研究评价了在急性HF中肥胖是如何影响BNP截定点的，得出结论认为，在诊断急性HF时对BNP截定点的选择应根据BMI加以调整。研究人员提出较低BNP截定点≥54pg/mL适用于最高BMI患者以保持敏感性，而较高BMI截定点≥170pg/mL适用于痩的患者以增加特异性。研究发现不同那肥胖的患者NTproBNP和BNP如果是越低越预后越好，那么BMI小于25的或是在25—30之间的，或是大于30的都有同样的趋势。所以，尽管在肥胖患者中NT-proBNP是升高的，但是它的升高还是有意义的。

肾功能对血液内NT－proBNP和BNP浓度都有重要影响。GFR在正常范围内时，其对NT-proBNP和BNP的效果均类似，但在最低水平的GFR（例如，<30ml/min/1.73cm2），其对NT-proBNP的影响似乎略微更大些。肾功能和利钠肽之间的关系并不复杂，因为患者日益恶化的肾功能衰竭显然也会伴有逐渐加剧的器质性心脏病，也就很可能被利钠肽检测所发现。NT-proBNP和BNP对肾功能的依赖程度以及临床医生关注的因素和相关性都是差不多的。

重要的是，当用NT-proBNP评价肾功能不全患者时，对于年龄<50，50-75和>75的截定值分别为450，900和1800ng/L，无需根据肾功能进一步调整。对于特殊的年龄<50岁伴严重CKD患者，其NT-proBNP截定点可为1200ng/L。在06年进行的亚洲分析的临床研究，研究发现在1千多个患者当中，有17%的患者没有诊断为心衰，而在这一部分患者中发现有54%的患者最后还是发生了心衰。可以看到慢性病以及肺部的疾病是主要的原因。

NT-proBNP的检测值解读

NT-proBNP中间值（灰区）浓度的意义与解读

虽然NT-proBNP在急性呼吸困难情况下有诊断效用，但当此标记物水平高于截定点300ng/L的“排除”急性心衰点，而低于由国际NTproBNP共识小组推荐的经年龄调整后“纳入”诊断急性HF的截定点时，问题则出现了。这些NT-proBNP的“中间”值已经被多次提到作为利钠肽值的灰区，虽然在诊断急性呼吸困难时NT-proBNP按年龄分层的截定点比起单一截定点而言出现灰区结果的可能性小，、但此现象还是存在且值得详细讨论。

在诊断为急性不稳定性心力衰竭时，灰区值（按定义，低于诊断急性HF的截定点且高于排除急性HF截定点之间的数值）更有可能出现在那些有HF轻度症状的患者中，非收缩性HF（这种情况可能更容易使BNP检测出现假阴性结果），以及那些体重指数较高的患者，同样NTproBNP比起BNP而言则不会是个大问题。

与灰区（Grey Zone）相关的影响因素有：年龄、肾功能、缺血性心脏病、房颤、严重感染或肺炎性疾病、肺癌、其他造成右心室压力升高的心脏病，如肺动脉压或肺栓塞（表三）。也许在没有HF诊断的情况下，与NP值大于HF截定点相关的最重要变量是年龄。事实上，高龄同时影响NT-proBNP和BNP，使其在没有明显的临床HF症状的情况下也会出现结果值的升高。与年龄有关的BNP或NT-proBNP升高的原因备受争议，但或许与并行于年龄增长所发生的亚临床性器质性心脏疾病有关，包括心肌病，舒张功能异常，心脏瓣膜病和心律失常。此外，与年龄有关的肾功能降低也必须被视为是部分（但绝非大部分的）原因。

当考虑肾功能不全是NT-proBNP灰区结果的原因时，值得注意到许多患慢性肾脏病的患者有着正常的NT-proBNP值，而在那些结果值升高的患者中，其肾功能的高低与和心脏病的严重程度存在明显的负相关性。事实上，即使不顾医生对于在慢性肾病患者中有器质性心脏病的看法，在这样患者中有升高的NT-proBNP值就是一个强烈的预后不佳的发现，并提示有潜在的心脏疾病。然而，当试图通过诊断HF来解释升高的NT-proBNP值，临床医师则应强烈考虑使用年龄调整后的NT-proBNP截定点，或对于少见的慢性肾脏疾病年龄<50岁的，截定点为1200ng/L。

其他无HF时与NT-proBNP灰区值有关的重要诊断包括缺血性心脏病。在临床上，当NT-proBNP浓度在中间值或灰区内而要确保正确诊断时，了解NT-proBNP结果在灰区内的鉴别诊断并合并传统的临床指标可以帮助医生进一步鉴别HF与其他造成急性呼吸困难的病因。国际NT-proBNP合作（ICON）5研究表明，在NT-proBNP浓度为中间值的个体中，有无咳嗽，就诊时是否使用袢利尿剂，以及是否存在夜间阵发性呼吸困难，颈静脉怒张，和有无HF史都是预测中间NT-proBNP浓度值患者是否为急性HF的独立参考因素。（表四）

如上所述，NT-proBNP浓度在灰区的患者相比NT－proBNP在由年龄分成的“诊断”截定点之上的患者有着更好的预后结果。然而，在灰区患者的预后比那些NT-proBNP水平在排除截定点300ng/L以下的患者预后要差。这从判断预后的角度强调了灰区的重要价值。因此，这些结果不应归为“阴性”，因为他们有非常真实的预后意义。

如果NT—proBNP水平升高应该做什么诊断？比如说心肌疾病，我们知道50%的心肌疾病可能有心衰、心率失常甚至还有中风，这些都是我们应该考虑的问题。在普通人群中，有人曾经做过临床研究，NT-proBNP水平越高，不管是什么原因的心脏疾病，心血管事件的发生率是高的，是正常两倍以上，有的甚至大于3倍到4倍，NT-proBNP 水平升高了，心血管发生率就上升了或者是压力差越大，NT-proBNP水平就越高，这一点对病情的评价同样有所帮助。

有研究发现NT-proBNP升高与主动脉瓣狭窄的程度是有相关性，主动脉瓣狭窄的程度越严重，NT—proBNP水平越高6；在房颤患者中，持续性房颤与阵发性房颤NT-proBNP水平升高特有所不同；研究发现左室收缩功能正常的心房颤动患者血清NT-proBNP水平的变化与心房的内径是有直接相关的7，这符合我们最初的想法；在不同的心律失常的患者中NT-proBNP也不一样，不管是哪种传导阻滞都可以看到统计学的差异。 心包炎方面有一个典型病例。患者；女性，75岁，下肢浮肿五年，有高血压病史多年，彩超检查没有发现心脏没有肥厚增大，因下肢浮肿诊断为心包积液（原因不明）时怀疑有心衰，但是在检查时发现NT-proBNP数值为30 ng/L，NT-proBNP数值是30 ng/L比较参考数值诊断为心衰的不太可能，另外做检查甲状腺发现 T3是正常值的几十倍，这是一个想不到的一个数字。所以，我们不能只考虑数值，还要看临床表现。

在普通人群（老年）中进行的研究发现NT-proBNP小于181ng/L大于411ng/L时，可以看到当中累计的生存率是不一样的，大于400ng/L的患者组，其生存率就很低。而在小于181ng/L的患者组中其生存率就高，因此，在普通人群中（老年），尽管没有心衰也应检测NT-proBNP以探讨其疾病的预后情况。有时临床上一个患者有很多的危险因素，NT-proBNP的水平升高没有进行纠正，它发生全音死亡死亡，包括心血管死亡的机会就明显增加；既往有过中风、心梗、糖尿病史且进行治疗的患者，当病情改善后NT-proBN水平依旧很高意味着患者的死亡风险依然很高；心率越高死亡率越高，但是在纠正心率基础上纠正其他因素（如吸烟），NT—proBNP水平依旧升高也意味着死亡率的增加。目前认为如果NT—proBNP升高了但是没有达到心衰的诊断标准，临床医生应该重视筛查。

总结，心肌细胞在心脏肌纤维拉伸和紧张时释放利钠肽(NP)，因此对心肌纤维有拉伸作用的病理状态都可导至NT－proBNP升高，那么非心衰情况下NT-ProBNP水平的升高不应视作假阳性，而应考虑其他心脏疾病的可能（包括心肌病，瓣膜病，房颤等）NT-proBNP释放的出现和增强始终与疾病不良预后的风险密切相关。

作者：上海复旦大学中山医院 周京敏

来源：检验世界网