正确认识NT-proBNP

检验医师

近年来，利钠肽（NPs）的临床应用已被广泛认可。这些颇具价值的生物学标记物，包括B型利钠肽（BNP）及氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP），已超出了原先仅作为心力衰竭（HF）诊断指标的范畴。它们还在诊断、预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力。BNP的检测首先问世，接着NT-proBNP更实现了商业化的临床应用，其应用在全世界迅速增长。本文，我们着重探讨NT-proBNP在生物学、实验室检测及临床优化应用方面的价值。
       1  利钠肽的生物学
         利钠肽（NPs）系统的生物学复杂，但种系高度保守。它控制水盐代谢，促进血管舒张并在需要代偿的情况，如心衰等给予心脏以有利作用。现认为心肌细胞释放出BNP和NT-proBNP混和体，两者并不呈1：1。分泌之后BNP迅速被修饰成各种片段的混合体。和BNP相比，NT-proBNP的代谢有明显区别区别：BNP主动地从血中清除同时也有被动清除机制，包括经肾清除；而NT-proBNP主要经血流量大的器官被动清楚，如肾脏。
        2  NT-proBNP：化验分析的考虑因素
         NT-proBNP在实验室中能方便处理，在分析前与分析时拥有优势，比如在不同温度下都相当稳定，血样本要求不严，且在所有商用NT-proBNP检验方法中其结果都高度一致（包括最近发表的床边诊断结果）。NT-proBNP检测的参考值主要受到人群影响。在健康人群中，检测值较低，而在患病人群中如急性呼吸困难患者，依照更高的参考值则更有价值。在评估NT-proBNP值变化的显著性时，还应考虑其生物学变异。在分析稳定型心衰患者时，其生物学变异为25％－40％。
        3  NT-proBNP在心脏病高危人群的筛查
         NT-proBNP在状况良好的患者中进行常规筛查仍有争议，但在心脏病高危人群（如年龄>60岁，或糖尿病、高血压或已知的冠心病患者）非常有必要。NT-proBNP对糖尿病、高血压和心衰前期等的预后评估作用很强。虽然这些状况下，NT-proBNP升高对临床的指导作用不明确，但提示应寻找可能的心血管方面因素，并采取恰当的治疗措施。
        4  NT-proBNP的诊断价值

        4.1  NT-proBNP在有症状初级保健门诊患者中的诊断价值
         由于HF症状缺乏特异性，患者可能没有经过充分的早期检查，造成HF诊断和治疗的推迟（或失败）。NT-proBNP作为此类患者提供诊断价值的标志物将是非常有价值的。若结果是阴性，则非常不可能是HF。但是，鉴于选定截点时的敏感度，此时应进行其他心血管检测（包括心超）。
         目前的共识是对门诊患者独立于年龄的截点是125ng/L。设定年龄<50岁～50-75ng/L，中年患者～75-100ng/L，老年患者～250-300ng/L可能更有效。在呼吸困难的患者中，非心源性呼吸困难的患者的NT-proBNP可能低于该年龄段的截点。
        4.2  NT-proBNP在急性HF中的诊断价值
         临床研究显示对有呼吸困难的急性不稳定性HF患者NT-proBNP诊断的敏感性和特异性均高。要在急诊室排除急性不稳定性HF的诊断，NT-proBNP<300ng/ml其阴性预测值高达98％。要在急诊室明确急性不稳定性HF的诊断，对年龄分类的的NT-proBNP结果截定值设为450、900和1800ng/L（针对<50岁、50-75岁和>75岁年龄段）时，可减少年轻患者的假阴性率，减少老年患者的假阳性率，而不改变敏感性和特异性的条件下改善总阳性预测值。

       值得注意的是，NT-proBNP不应单一的视为心衰的标志物。包括拉伸、劳损、或低氧血症，甚至更少见的情况，如细胞毒性药物，均可促使心肌细胞释放NT-proBNP。而心肌病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病和心脏毒性损害等各种心脏疾病都可使NT-proBNP升高。
       5  NT-proBNP的预后价值
        5.1  NT-proBNP在急性呼吸困难/急性HF的预后价值
         不论是何种原因所致的呼吸困难，NT-proBNP水平升高是不良后果（包括死亡）的强大预测因素。急性不稳定性HF患者，约5000ng/L的NT-proBNP截定值能有力提示短期预后不良；鉴于时间推移能弱化影响最优NT-proBNP截定点，时间越长则最优截定点越低。对1年的危险分层评估，大约1000ng/L是最优截定点。当与传统标志物，如肾功能不全，贫血，心肌损伤，或炎症的检测合用时，NT-proBNP的预测价值能被强化。
         另外，NT-proBNP除对由左心衰竭引起的急性HF的预后有预测作用外，其对由右心衰竭引起的急性HF，如肺血栓栓塞症患者，也有很强的预后评估作用。
        5.2  NT-proBNP在慢性HF的预后价值
        对于慢性HF，NT-proBNP是独立的最强有力的能对所有临床相关后果进行预测的因素之一，  且HF严重程度的所有阶段都有效。
         对慢性HF患者反复测定，NT-ProBNP值能对相关不良后果提供更多的评估判断价值，这些不良后果包括死亡或因失代偿性HF住院等，故推荐应用于每一患者的评价。对门诊患者预后判断的截定值还未明确。然而NT-proBNP浓度>1000ng/L时，HF的患病率和死亡率明显升高。
         一些干扰因素，包括肥胖和肾功能不全，会使循环NT-proBNP水平的解读复杂化，故当用NT-proBNP检测评价患者时需考虑到这点。
        5.3  NT-proBNP在缺血性心脏病的预后中的价值
         NT-proBNP在非稳定和稳定性缺血性心脏病中都是强大和独立的预后判断标志，尤其是对后续HF或死亡预后的强大预测因素。其独立于其它临床因素，包括肾功能或肌钙蛋白。在缺血性心脏患者中NT-proBNP值持续>250ng/L提示不良预后。在不稳定心绞痛（ACS）患者中推荐在入院时（或尽早）检测NT-proBNP。初次NT-proBNP水平升高，尤其肌钙蛋白同时升高，应考虑早期行有创治疗。入院24-72小时应考虑再次检测NT-proBNP，于3-6个月再测，因为比起仅入院时测一次随访检测能提供更充分的长期预后信息。在稳定性CAD患者中，每隔6-18月检测一次以判断预后。如临床怀疑病情进展，需额外加测。
        6  NT-proBNP在治疗检测中的价值
        6.1  NT-proBNP在急性非稳定性心衰的治疗检测的价值
         NT-proBNP是急性不稳定性HF很强的独立预测因素。
         急性不稳定性心衰，对治疗有良好反应的患者，其NT-proBNP值下降迅速。住院时急性不稳 性心衰NT-proBNP下降达30％是一个合理的目标。如果没有测基线时NT-proBNP水平，对于急性期治疗的目标应为NT-ProBNP<4000ng/L。
        检测NT-proBNP的最理想频率在2个时间点：基线/发作时（为诊断、分类和指导起始治疗）和感觉到病情稳定后，以评估出院的可行性或需要加强治疗方案。当此类患者病情稳定时NT-proBNP仍升高，建议检验治疗方案是否充足，HF治疗目标和考虑心衰的预后。
        6.2  NT-proBNP在慢性稳定性HF的治疗监测中的价值
         对病情稳定患者NT-proBNP连续检测的变化率约为30％。
         NT-proBNP水平会因证实有效的HF治疗而降低，治疗措施包括ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、螺内酯、运动疗法或双室起搏等。以降低NT-proBNP水平为治疗目标的治疗能优化已证实有效的HF疗法并减少不良临床预后。
        对于临床体征和/或NT-proBNP水平提示存在失代偿（升高>30％）时，治疗方案的调整，连续临床随访和复测NT-proBNP应考虑间隔在1－2周。
         值得注意的是，当应用β受体阻滞剂后NT-proBNP会短暂升高这并不意味着存在临床失代偿。长期应用β受体阻滞剂后，其水平会下降。
        7  NT-proBNP在其他情况中的应用
        7.1  新生儿和儿科患者中的NT-proBNP检测
         NT-ProBNP在出生后的初几小时内有明显升高，通常在一周后下降至正常浓度。
        对于儿童急性呼吸困难，检测NT-proBNP有助于诊断或排除HF作为呼吸困难的病因。
        患先天性心脏病的儿童，无论有否HF症状，其NT-proBNP水平通常较无器质性心脏病的儿童高。检测NT-proBNP有助于明确那些使用蒽环类药物有发展为心肌病风险的患者。
        7.2  慢性肾病中的NT-proBNP检测
         患慢性肾病（CKD）者，其NT-proBNP水平通常较无CKD者高；且在CKD程度与心脏疾病出现与严重程度平行的患者中，NT-proBNP水平并不能反应其清除的减少。与BNP比较，NT- proBNP对CKD患者预后的评估仍较好。
         对于年龄<50，50-75和>75的截定值分别为450，900和1800ng/L，无需根据肾功能进一步调整。 对于特殊的年龄<50岁伴严重CKD患者，其NT-proBNP截定点可为1200ng/L。
        7.3  理解肥胖者中的NT-proBNP
         BNP和NT-proBNP水平在高BMI患者中较在低BMI患者中低。目前资料显示，这可能于合成或分泌减少而不是清除增多（可能只起很少的作用）有关。
        与BNP截定点不同，无需按BMI对NT-proBNP阈值进行调整。共识推荐的NT-proBNP对急性呼吸困难预后评估的截定点（约1000ng/L）在所有BMI分类中效用相同。

       作者：上海市第十人民医院  陈维