诊断困境：当临床表现与实验室检查不一致时，怎么办？

检验医师

一例18岁女性患者，表现为渐进性加重的头痛，畏光，发热和呕吐。三周以前其从秘鲁回到英国。检查显示有脑膜炎的临床体征。入院时血液学检查出现轻度淋巴细胞减少，C反应蛋白和白细胞计数。胸部X线和头部CT未见异常。脑脊液（CSF）检查是正常的。脑脊液蛋白和葡萄糖均在正常范围内。头部MRI和脑血管造影正常。采用逆转录聚合酶链反应进行脑脊液分子检测发现肠道病毒RNA。

       患者的临床综合征与其病毒学诊断相关，没有发现引起症状的其他病因。患者症状是自限性的，通过支持性治疗可改善症状。该例患者是一个很好的例证，用于说明中枢神经系统感染临床表现为脑膜炎，但脑脊液显微镜检查正常。

背景

   我们展示了一例18岁女性患者，有异国旅游史，临床表现为脑膜炎特征。 然而，最初脑脊液（CSF）显微镜检查和生化显示正常。随后分子脑脊液检查检测到肠道病毒RNA。该患者显示了一个很好的病例，即现代分子诊断学如何改变我们对病毒性疾病的临床认识。该案例也强化了一个事实，即有近期异地旅游史的发热患者可能不是异地感染。

病例介绍

       一例18岁的学生在3天内三次就诊于急诊室。 在过去4天内患者前额部疼痛逐渐加重，发展为不能忍受的疼痛，伴有发热和寒战。呕吐一次，伴有轻度的颈部疼痛和畏光。三周前从秘鲁回国，患者在那儿的孤儿院进行了志愿者的工作。 患者没有去过亚马逊。患者在出国之前进行过接种疫苗的更新，包括伤寒，A型肝炎和黄热病等，没有进行疟疾的预防。患者被飞虫咬过，但没有蜱虫或动物咬伤的病史，无生水饮用史。没有活跃性行为。

       患者在国外一般状况良好，除了短暂的腹泻。患者的旅伴以及家人健康状况良好。既往无重大疾病史，没有规律服药和近期服药史，不吸烟喝酒，入院前未进行任何抗生素治疗。入院查体体温37.4℃，血压为105/70mmHg，脉搏100bmp，血氧饱和度100%。患者出现显著的畏光，中等程度的颈部强直， Kernig氏征阴性。患者无皮疹，全面体检没有显示其他疾病的征象。尽管患者主观感觉“发热”，但入院后患者体温不超过38度，然而患者的症状与发热性疾病一致。

检查结果：

血液学检查：
?初始血常规：血红蛋白125g/ L，白细胞计数（WCC）3.53×10^9 / L（中性粒细胞 2.40×10^9 / L，淋巴细胞0.86×10^9/ L） ,血小板189×10^9/ L，C反应蛋白14
?疟疾免疫试验阴性， 无疟原虫
?HIV1和HIV2抗体阴性

脑脊液检查：
?脑脊液外观澄清无色
?脑脊液显微镜检查：WCC 2个/ mm3，红细胞 21个/ mm3，无微生物
?脑脊液蛋白0.24g/ L，脑脊液葡萄糖3.2mmol/l
?脑脊液铁蛋白6ng/ml（正常范围<16ng/ml）;脑脊液无色素沉着，无颅内出血的征象
?脑脊液培养：无细菌生长
?脑脊液病毒PCR检测：检测到肠道病毒RNA；无单纯疱疹病毒（HSV）和水痘带状疱疹病毒（VZV）DNA。检测结果与肠道病毒感染结果一致

微生物和病毒检测：
?鼻咽呼吸道肠道病毒核酸检测阴性
?登革热病毒IgM+ IgG抗体阴性; 登革热病毒PCR阴性
?圣路易斯脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
?黄热病病毒IgG抗体（IF）阴性  
?东部马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性  
?西方马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
?委内瑞拉马脑炎病毒IgG抗体（IF）阴性
?西尼罗河病毒IgM和IgG抗体阴性

放射学检查：
?胸片正常
?入院第1天头颅CT：正常
?入院第2天头MRI：正常
?入院第2天脑静脉CT造影：没有脑静脉闭塞的证据

鉴别诊断

        该例病例显示了诊断的一个困境，因为临床表现和最初的检查结果不一致。该例患者的临床表现强烈提示为脑膜炎，最可能是病毒或细菌性的，但最初CSF检查正常。故考虑中枢神经系统静脉血栓形成的可能，并进行了CT血管造影，是正常的。 入院第二天诊断明确，因进行了脑脊液RT-PCR检测显示肠道病毒RNA。

治疗

       尽管该患者临床诊断为脑膜炎，但在进行腰穿之前没有给予经验性抗菌治疗。因为患者发病是无痛性的，且一般状况良好，腰穿没有太多的延迟。这种策略的优点是提高了微生物学诊断在细菌性脑膜炎中的比例。鉴于患者脑脊液检查结果正常，给予患者支持性的输液，止吐和止痛治疗。随后证实为肠道病毒感染， 进入标准肠道病房内治疗防止交叉感染。

观察和随访

       患者在4天的住院期内血流动力学情况稳定，症状得以改善。在出院后一周的门诊随访中，患者情况良好。

讨论：

       肠道病毒是病毒性脑膜炎最常见的原因， 占无菌性脑膜炎病因绝大多数。肠道病毒发病遵循季节性特点，发病高峰在夏末和秋季之间。儿童较成人相比，更容易感染肠道病毒；尽管肠道病毒与HSV-2和VZV仍然是目前成人病毒性脑膜炎的主要病因。 肠道病毒性脑膜炎的典型特征是头痛， 发热，恶心，呕吐，畏光，颈部僵硬，偶尔出现皮疹，从症状上不能区别于其他原因的中枢神经系统（CNS）感染，因此快速诊断和适当治疗对感染的控制是十分重要的。

       既往诊断是由CSF细胞培养来明确的，但现在已被更快速，更灵敏和高度特异性的PCR分子诊断所取代。因此，目前的诊断是基于临床和流行病学基础上，通过CSF的PCR检测到病毒RNA来确诊。即使最有可能的诊断是病毒性脑膜炎，早期明确病毒病因学也是很重要的，以减少不必要的抗生素使用，住院时间以及进一步检查带来的相关医疗花费。

       病毒性脑膜炎通常会表现为脑脊液白细胞（WCC）增高，但以淋巴细胞为主。最近一些研究表明， 16-18％的儿童肠道病毒性脑膜炎不会出现白细胞增加。 脑脊液中不出现WCC增加都与发病年龄较轻相关（77％的新生儿 vs 44％ 4-7周婴幼儿）。人类副肠道病毒属（HPeV：原名埃可病毒22和23）也是需要考虑的，越来越多认识到其是无菌性脑膜炎的病因，尤其是在儿童患者中，也可表现为CSF检查正常，应该作为无菌性脑膜炎的鉴别诊断来考虑。

       在所有这些研究中，肠道病毒性脑膜炎都是由脑脊液PCR来证实的。已在成人患者中观察到这种现象。 Ihekwaba等发现，肠道病毒是免疫功能下降的成人病毒性脑膜炎患者中最主要的原因，并指出，脑脊液白细胞较其他病毒性脑膜炎更低。在他的研究报道的22例肠道病毒性脑膜炎患者中，有2例患者CSF值为<1个细胞/mm3，这表明这种情况的发生率约为10%。

学习要点：

?脑脊液（CSF）检查结果正常并不能排除病毒性脑膜炎的诊断。
?在适当的临床情景下，即使细胞学计数正常时，也应该进行CSF PCR检查。
?快速PCR结果回报可以节省住院和进一步检查的花费，避免不必要的抗生素使用。
?在既往有过热带地区旅行史的患者进行鉴别诊断时，考虑到世界范围内流行性感染是很重要的，能够有助于制定两种不同的鉴别思路：一种是考虑，一种是忽略。
?推迟抗生素治疗（如果临床可疑细菌性脑膜炎可能性很低）是十分关键的，因为这样会增加得到微生物学诊断的可能性，减少细菌耐药性和过度使用抗生素带来的并发症。
?越来越多认识到人类副肠道病毒属（原埃可病毒22和23）是无菌性脑膜炎的病因之一，可以出现正常的CSF检查结果，应该作为鉴别诊断考虑之一。