我国基因检测产业如何发展？需做好三大准备

千姿百态

我国基因检测的临床应用以及产业发展之路何去何从?在采访中，多数专家认为，应借鉴国外的管理模式，加强技术方法研究，并期盼国家给予更多的政策支持。

借鉴国外模式

虽然目前全世界都开展了临床基因测序，但对其应用各国或地区都非常慎重，对临床基因测序的监管亦相当重视。

美国Ariosa诊断公司2月12日获得纽约州颁发的无创产前诊断许可证，可以不受限制地在全美国50个州开展无创产前诊断服务。而此前，该公司已为15万名妇女做了无创产前诊断，所用的方法也同样是采集孕妇的外周静脉血，提取血浆中的游离DNA，通过第二代高通量测序技术来检测胎儿的染色体异常增多症。

WHO遗传病社区控制合作中心主任、中国优生优育协会副会长、中国医学科学院基础医学研究所医学遗传学系黄尚志研究员谈到，美国对基因测序技术采用了有效兼顾监管和鼓励创新的“实验室开发诊断试剂监管模式”(LDT)。在此模式下，实验室取得临床实验室改进修正案(CLIA)标准相关认证后，检测结果即可用于指导临床诊疗。该管理方式自实施以来，得到了患者、医院、第三方临检中心、保险公司的广泛认可。

LDT是各个实验室自己建立，并自发在实验室和临床进行验证，遵循质量管理要求而开展的。美国临床病理学会(ASCP)对LDT的定义为：实验室内部研发、验证和使用，以诊断为目的的体外诊断实验。

著名遗传生物学家、中国科学院院士贺林在撰文中表示，目前美国有近25万个CLIA实验室，由另外一个政府机构CMS管理。美国食品药品管理局(FDA)负责管理公司生产出来的产品，而CMS则负责管理实验室服务。

据专家介绍，只要是有CLIA执照的实验室，其研发的产品技术等就可以合法进入临床，合理收费。经FDA批准的商业化试剂盒或检测系统，在临床实验室进行了任何方式的修改，也必须遵循所有适用于LDT的管理规则。

黄尚志认为，我国应该借鉴美国这一管理模式，实现临床实验室的质量保证，这样既能控制风险，也能加速新技术的临床应用。政府不必对应接不暇的每个新应用做出回应;而患者可以根据自己的需要，及时得到新的诊断服务。他呼吁，基因检测应由行业管理，由临检中心、医学遗传学会实行对实验室的质量控制，特别要发挥相关学会、专家的作用。国家可以委托几个有资质的机构，在其经过质量考核后批准其开展相关测序工作。

期待政策扶持

2月9日下发的《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》中明确，基因测序相关产品应按照《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》、《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》的规定申请产品注册。食品药品监管总局鼓励和支持创新医疗器械发展。

黄尚志表示，“鼓励和支持创新医疗器械发展”应该更好地落在实处。以检测试剂盒为例，黄尚志谈到，我们做了20多年，包括苯丙酮尿症(PKU)基因分析和产前诊断研究获得了国家科技进步奖，但目前还没有一个“准生证”，遗传病的产前诊断都是在打“擦边球”。当前很多单基因遗传病都是罕见病，发生率极低，以此要求生产厂家研发我国自主创新的诊断检测试剂并获得相关证书，可行性极低。“以PKU为例，其发病率约为万分之一，以我国每年出生1600万名新生儿计算，只有1600名患儿，加上父母也要检查，一年最多不到6000人。6000份额的检测试剂或试验盒，一个只有一二十元钱，收益低得可想而知。而申报一个新药至少需要二三十万，投入产出比过低，自然也没有哪个厂家愿意去研发不赚钱的具有自主知识产权的相关产品并商业化。而PKU在罕见病中的发病率还属较高者。”对于这样的产品，黄尚志建议，国家应在研发、生产和定价等方面给予大力扶持。

对于记者提出的“叫停令”是否会推动国产创新测序产品的自主研发，黄尚志回答说，愿望是善良的，实现却比较困难。我国做基因分析已经30多年，如PCR仪国内也有单位做，而随着国外PCR仪的降价，国产品种竞争没有优势，慢慢也就萎缩了。二代测序仪华大基因收购了国外的公司，有了样机但没有产品，也许可以做出来，但性能价格能否得到承认、如果都用它一家的产品是否会形成垄断等这些都是问题。国家要有鼓励措施，特别是要有后期的鼓励政策。

遗传学家、复旦大学生命科学学院卢大儒教授在其长微博中亦表示，基因检测仪器大多是海外公司花巨资研发，我们一直在购买他们的仪器、试剂用于研究和临床开发，原始的创新很少，这一点上我们要引起高度重视。

加强技术研究

对于此次叫停，著名分子诊断专家韩健博士公开的观点是：叫停不是说方法不科学，而是说一些公司的做法令人担忧，存在风险。无创产前诊断的最大问题就是母血中胎儿DNA含量小(平均13%)，而且变化范围宽(2%~35%)。也就是说，有的孕妇血中胎儿DNA比较多，有的则很少。这就给实际操作带来一个很棘手的问题：如何能准确地分析每个孕妇血清中胎儿DNA的含量?

“如果孕妇血中胎儿的DNA浓度低于5%，准确度就有问题。”无创产前诊断技术的开拓者、香港中文大学Dennis Lo在有关综述就介绍，如果母血中胎儿DNA占游离DNA总数的10%，那么，多一条21号染色体所带来的“多余”信号仅仅是胎儿DNA的5%。这么小幅度的增加需要通过非常精确的定量方法才能检测到。

美国最先做无创产前诊断的公司有独特的定量方法，通过检测甲基化DNA在母血中的比例来矫正其实验误差。而国内公司的定量方法令韩健担心：因为竞争激烈，国内公司提供无创产前诊断的费用都远远低于国外的价格。而国外公司提供的试剂价格是一定的，所以利润空间有限，能把价格降得这么低，就需要把许多患者的标本合并起来一起测序，一次测序混合的标本越多，平均价格就越便宜。可是，混合得越多，检测那5%DNA增幅的敏感性也就越低，假阴性的几率就越大。“所以，在技术上，国内和国外比已经走样了，也就更需要通过严格的临床验证来证明这是切实可行的”。

复旦大学生物医学研究院于文强教授强调，在利用基因测序技术避免出生缺陷方面，我们还需要投入更多的研究。比如对唐氏综合征，不仅要关注21对染色体的变异，还要找到更敏感的指标。唐氏综合征的方法准确性很重要，检测必须要由非常专业、标准化的实验室来做，而不是由每个医院来做。而国家要考虑的是如何标准化，只有标准化准确了，测序结果才可能是准确的。如果不是一个标准化的技术，母血中胎儿的DNA只占游离DNA总数5%~10%，测序一放大，操作就会产生偏差。

于文强说，希望能用表观遗传学的方法，找到导致唐氏综合征的特异物质，它与数量无关，只与质量变化有关。现在在遗传学诊断方面，我们还缺乏一些与疾病一一对应的特异性指标，因此，必须加大技术方法的基础研究工作，这也是我们的研究方向。

而对于此次“叫停令”所关注的第二代测序方法，于文强表示，“目前对于测序样本制备，我国还没有比国外更好的方法。我们要发展自己的产品，就必须要在测序样本制备的关键技术、方法上有所突破。”

采访中，专家还表示，基因测序技术具有革命性突破的临床意义，应积极开展基因测序的转化研究，开发出更多疾病诊断相关的基因测序项目。