Nature：人类疾病与遗传变异研究指南

千姿百态

测序人类全基因组比以往任何时候变得更快速、更便宜，使得比较患者与无特定疾病人群基因组一类的研究激增。临床医生和从事某种疾病遗传贡献研究的研究人员往往会遇到一些似乎与疾病相关的变异，但却发现另外一些携带相同突变的人群并不罹患这种疾病或影响程度较轻。

医生要怎样找到真正引起疾病的遗传变化？发表在周四《自然》（Nature）杂志上的一篇开放获取论文为从事罕见遗传变异效应研究的研究人员提出了一些指导准则。这些建议的焦点集中于几个关键的领域，例如研究设计，基因水平和变异水平上的意义、数据库以及对于诊断的意义。

论文共同作者、埃默里大学 Marcus 自闭症中心副主任、儿科副教授 Chris Gunter 博士是 2012 领先基因组研究人员研讨会的组织者之一。这一由美国国家人类基因组研究所发起的研讨会促成了这篇文章。

“我们中有几个人注意到，一些研究发布了有关特异序列与疾病之间关系的错误结论，我们非常担心这将转化为不恰当的临床决策。”

Gunter 说，医生有可能基于一些错误的结果来制定测试或治疗，而它们并没有真正得到一种遗传变异与疾病之间的关联支持。这篇文章可能有助于避免这样的不恰当决策。

由 27 名研究人员组成的这一研究小组提出了两个步骤来确定一种遗传变异引起了疾病：对来自于所有资源、支持该变异在特定疾病或状况下起作用的证据进行评估后，再进行详细的统计分析。此外，他们强调要优先考虑科研技术和基础设施开发，包括鼓励研究人员共享遗传和临床数据。

文章中引用了一个与自闭症相关的实例。研究人员在比较有无自闭症个体的基因组时在 TTN 基因中发现了 4 个独立的变异。 TTN 基因编码了已知最大的一种肌蛋白（titin）；相比其他基因的变异， TTN 基因变异有可能只是在它的边界内。不进行适当的统计学校正，研究人员有可能会得出错误的结论，认为在自闭症研究中值得进一步地调查 TTN 。

作者们指出，许多的 DNA 变异“有可能显示一个潜在令人信服的故事：这一变异有可能是如何影响性状的，但很少突变真正具有因果效应。因此，利用诸如这篇Nature文章中这样的基于证据的指导准则至关重要。

“我们相信对于其他领域想从事人类基因组研究、需要一个确定起点来调查遗传效应的科学家和临床医生们，这些指导准则将尤为有用，” Gunter 说。

原文检索：

D. G. MacArthur, T. A. Manolio, D. P. Dimmock, H. L. Rehm, J. Shendure, G. R. Abecasis, D. R. Adams, R. B. Altman, S. E. Antonarakis, E. A. Ashley, J. C. Barrett, L. G. Biesecker, D. F. Conrad, G. M. Cooper, N. J. Cox, M. J. Daly, M. B. Gerstein, D. B. Goldstein, J. N. Hirschhorn, S. M. Leal, L. A. Pennacchio, J. A. Stamatoyannopoulos, S. R. Sunyaev, D. Valle, B. F. Voight, W. Winckler & C. Gunter . Guidelines for investigating causality of sequence variants in human disease. Nature, 23 April 2014; doi:10.1038/nature13127