个体化医疗时代诊断病理学面临的机遇和挑战

千姿百态

随着分子生物学的发展，现代医学发生了巨大变化，已经由传统的粗放式医疗模式向个体化医疗模式发展。病理学作为医学领域的重要学科，毫无疑问也将参与到个体化医疗时代。在传统的组织病理学基础上，通过分子病理学方法，病理学将在个体化医疗时代承担更加重要作用。

何为个体化医疗？

个体化医疗是指选择合适的药物及合适的剂量，在合适的时间治疗合适的患者。这种治疗模式完全依赖于当代医学在癌症检查上的新发展，它使我们能够在DNA、RNA和蛋白质水平上精确而完整地了解肿瘤的性质，能够在治疗前识别出对某种药物治疗可能非常有效的人群。

个体化医疗时代病理学的作用和所需的改变

个体化医疗给癌症病人的诊断和治疗模式带来革命性的转变，也为病理学参与这场革命带来巨大的机遇。当今标准的肿瘤学诊断模式是组织病理学和免疫组化（immunohis-tochemistry,IHC）与临床治疗紧密结合体，它提供了肿瘤性质、肿瘤的组织起源、肿瘤的类型、分期和分级等相关信息，这些信息为外科手术的制定和病人预后的预测提供了必要资料。仅仅在少数情况下病理诊断提供了与治疗直接相关的信息，如HER-2的状况。但是在大多数情况下，病理诊断未能提供与治疗直接相关的信息。因此，个体化医疗时代的病理学工作者需要从肿瘤的诊断和分型的角度，为个体化医疗提供更多的信息。

病理学家要想成为整个医疗体系里的专家，其病理诊断报告就必须为病人和医师提供下列信息（图1）：（1）病人所患疾病是惰性疾病还是能够威胁其生命的疾病；（2）如果所患疾病是恶性，其侵袭性如何？在缺乏治疗的情况下病人的预期生存率是多少？（3）是否有特殊的基因失调而导致恶性肿瘤发生？涉及多少信号通路，这些信号通路的改变与疾病的发生是直接机制还是可代偿机制或者是平行机制？根据这些综合信息，哪些靶向治疗对病人有效？（4）如果病人对初始治疗有耐药性，是否需要对治疗方案进行调整？

Giordano等提出了“个体化预测病理学（personalized predictive pathology）”的概念，认为分子表达谱将会成为常规病理的一部分，并认为通过分子表达谱预测药物治疗效果将是外科病理学的合理和自然延伸。个体化医疗时代另一值得关注的概念是“伴随诊断”（Companion Diagnostic），它是指将分子诊断和靶向治疗药物进行联合开发，为病人提供药物反应和治疗效果的预测信息。

病理学在个体化医疗时代若不能提供以上治疗信息，就可能由其他领域和非病理的生物学技术提供缺乏形态学基础的答案，但后者所提供的最终信息从根本上而言将会缺少价值。病理学家是医学领域中唯一能够以肿瘤形态学为基础将基因组学、基因表达和蛋白质组学资料进行全面合理解释的专家。只有病理学家在面对“ 肿瘤细胞与正常细胞、原位癌与浸润癌、同一肿瘤表现不同级别和生长方式时”，能够对肿瘤标记物“表达、缺失、差异性表达”进行评价。只有病理学家能够对“伴随诊断”和相关的生物学标记物提出综合判断。生物标记物和传统的组织形态学之间存在着紧密的相关性，病理学家对肿瘤的生物学行为具有敏锐的洞察力，因此可提出最为合理有效的治疗方案。

个体化治疗时代病理学新的诊断工具

毋庸置疑，面对个体化医疗时代，病理学家当然需要新的工具。10年前，IHC成为病理学的工具，从此病理学家能够在蛋白质表达和组织学形态之间找到相关性。最近，荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridization,FISH）成为病理学新的诊断工具，使得病理学家能够在形态学背景上清晰地观察到基因扩增。在病理技术中，FISH是一项重要的技术进展，它使病理学家能够获得与组织学形态相融合的基因表达谱。例如，在既有浸润性导管癌又有浸润性小叶癌的病例中，病理学家可以使用云陨杂匀技术分别观察到两种肿瘤成分中HER-2基因扩增状况。尽管FISH技术代表了病理学领域的重要进步，但对于众多新的分子生物学技术而言， FISH仅是其中之一。肿瘤组织与正常组织之间DNA、RNA和蛋白质表达水平之间存在差异，而随着现代科学的发展，与之相关的知识也在不断积累，对肿瘤性质的评估不再以单一标记物或单一技术为标准。

大量研究表明，IHC检测表皮生长因子受体（EGFR）突变、扩增、蛋白质表达在一定程度上可预测EGFR特异性治疗反应，例如埃罗替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）对非小细胞肺癌病人的治疗一些非小细胞肺癌病人产生原发耐药，其原因在于K-ras基因突变，抑制了EGFR基因表达。而另一些病人在用药2-3后对此类药物产生耐药性，其原因在于t7900M点突变、MET基因扩增或IGF1R信号通路的激活。以上表明，如果病理学家希望在个体化治疗中承担重要作用，就需要新的诊断工具，除了蛋白质表达和基因拷贝数量外，这些新的诊断工具可以帮助病理学家直观地观察到点突变、基因插入、染色体缺失、染色体易位、mRNA表达、甲基化等等。在病理学新的诊断工具中，microRNA原位检测试剂盒就是其中代表之一。因此，基因芯片、蛋白质芯片、PCR等分子生物学新技术都会成为病理学的常规诊断工具。

在个体化医疗时代，外科病理诊断的临床实践也必须与时俱进，只有这样才能更好地满足临床和病人的需求。传统的组织形态学诊断不会消失，并且将会在以原位方法为主的下一代诊断工具中继续承担重要作用。病理学家的角色将会发生转变，成为整合各种检查结果的专家。未来的病理报告不仅包含诊断和预后信息，还包含哪种药物对哪类人群治疗有效的关键性预测信息。由于大量复杂的检查结果直接影响治疗，病人将会经常咨询病理专家以便更好地理解病理诊断、肿瘤情况和诊断结果对治疗的意义等。因此病理科应该每周安排病理专家门诊，对阳性结果进行会诊或答疑。同时病理医师也应对癌症病人进行针对性培训，使他们更容易理解病理报告的内容。

个体化治疗对病理医师培训计划的影响

在个体化医疗时代，病理培训计划也应该做出相应的改变，以确保病理医师能够清楚的认识到个体化医疗的最新发展。由于病理诊断报告和药物应用之间的联系更加紧密，病理学家必须具备临床肿瘤学、分子生物学等方面的知识，这一点尤为重要，因为这些领域的发展将会直接影响到病理诊断。Giordano等认为目前大多数病理医师培训计划并不全面，特别是有关分子表达谱的知识。因此，病理医师必须具备这些方面的知识和能力，才能够参与到个体化医疗过程。病理医师本人也应该积极参与一些学术活动，以便了解当今相关领域的发展动态。除此之外，病理医师还可以通过阅读相关杂志，如Science、Nature、新英格兰医学等，来了解个体化治疗的最新研究成果。

通过分子预测病理的临床实践，病理学家将会有机会创造和采用创新性工具，这些新的诊断工具将以原位方法为基础，展现肿瘤的特点，并以全面综合的方式告知临床医师为患者提供个性化治疗方案。个体化医疗时代，病理学处在十字路口，要想搭上个体化医疗的列车，病理学必须做到与时俱进。