自从总局关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒不予注册的公告（2016年第44号），以及北京局率先在国内对《体外诊断试剂临床试验现场核查要点》进行网上征求意见以来，可谓一石激起千层浪，在业内引起的波澜可不是一点点。各机构、微信公众号着实的热闹了一番，而且还在持续的热闹中。究其缘由，不外乎是国家局在去年对药品的临床核查的动作可以说让注册申请人人人自危。相比药品而言，体外诊断试剂的临床费用和周期是小巫见大巫，但就算是如此，对很多希望在体外诊断试剂这个看似短平快的细分行业中快速收回投资以及不希望投资过大的投资人来说，这近百万的投入还是如割肉一般的痛。 其实，临床这个话题在我的IVD企业筹建系列中已经说了很多了。而且北京局的《体外诊断试剂临床试验现场核查要点》征求意见稿做的非常详细，详细到都没有必要去做任何的解读了，因为对于目前已经进入临床阶段或者是准备进入临床研究的项目而言，如果希望顺利的通过临床核查，那么真的可以按照北京局的《体外诊断试剂临床试验现场核查要点》（征求意见稿）中的各项要求去做做看，当一个项目做下来之后就可以在头脑中非常清楚的知道了临床的过程以及要求了。 但面对着临床核查中的各项要求，很多注册申请人还是感到茫然或者是要求太高难以达到，之所以会产生这样的情况，究其缘由我个人认为不外乎是： 1、对临床的目的认识不足： 临床研究是医疗器械产品进入市场前的最后一个研究环节，其目的是通过收集短期内的规定方法下的客户使用情况的数据并对数据进行有效分析后，等到该项产品是否满足临床使用的安全有效。所以临床研究的目的一定是非常明确的：就是通过在规定的方法下的有效性研究来证明产品的安全和有效。而产品的安全和有效是产品上市最根本的也是最重要的指标，任何产品的研究工作都应该围绕着“安全”和“有效”来开展工作。 既然临床研究的目的是非常明确的证明产品的“安全”和“有效”，那么临床方案的设计、实施以及数据的收集和统计分析等等所有的工作都应该围绕着这个目的开展。因为只有这样才能最终在临床试验的结论上体现了该项临床研究所对应的产品是否“安全”和“有效”。 在这点上那些创新医疗器械项目应该特别注意。其实不单单是临床研究，就包括了实验室的项目研究的也是如此。对于属于创新医疗器械的项目来说，项目的技术应该具有创新性且满足创新医疗器械的条件，但项目本身作为医疗器械管理时必须满足其安全和有效的基本条件，而不是满足创新的条件。 这里我想说一个之前遇到的比较生动的实例，某项产品进入临床研究后发现其结果明显优于对照试剂的检测结果，而且得到了临床承接单位的认同，但就是这样一个产品到了审评中心时却被审评人员提出了质疑。原因是什么呢？抛开其中各项技术细节单纯看问题的表观，我个人认为对于审评中心来说更关注的是待评价试剂要如何证明哪些所谓优于已上市产品的结论是正确的。这句话说起来好像很拗口。其实说的直白些就是，作为申请人的企业在临床试验中如何提供有效数据来证明其所宣称的：“我的产品比对照试剂好”。如果你不能提供有效数据证明，那么这种宣称就没有意义，同样就脱离了临床研究的“安全”和“有效”的宗旨。 2、对临床方案的设计重视不足 临床试验是依据临床试验方案开展的一项目的性非常明确的工作，既然如此，对于临床试验方案的设计应该是非常严肃的事情。但从很多临床工作开展的过程中发现的问题最后归根结底都是由于方案设计时没有对方案进行充分的研究而造成的。其中比较突出的问题表现在： （1）对照试剂的选择问题 在临床研究中，选择用已上市同类产品进行比较是最为简单而且直观的方法，该方法在《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》中也明确的做出了规定。即便如此，当一个项目进入临床研究中还不乏出现了对照试剂选择不合适的情况，而在已经开展的临床研究不乏由于对照试剂选择的问题所造成的结果难以进行统计分析的实例。 那么该如何选择合适的对照试剂呢？我个人认为最重要的就是：知己知彼。所谓知己知彼不外乎企业在选择某一个已上市产品作为对照试剂前必须对其进行深入的研究，除了了解其市场口碑外，还应该买些试剂回来研究一下其性能指标与自己拟进入临床的产品的差异。研究其差异时不要一味的觉得自己的产品如何如何好（这点在创新医疗器械中最为常见），要多看看已上市产品的特点并对其做出客观的评价。 （2）样本入组的规定 临床研究中对样本入组的规定是非常非常重要的，在方案中应该非常明确的规定各种入组情况以及明确规定各种可以对样本进行剔除的情况。只有这样明确的规定了方案，在后续的临床数据统计中才可以很客观的反映产品的临床应用情况。例如，在很多情况下被污染的样品是不得入组的，其实这是一个很正确的做法。但如果在方案中没有对“污染”做出明确的规定或表述的情况下，到了样本入组的时候可能就无从判断某一个特定样本是否真的是“污染”。 （3）对临床样本的复杂性考虑不足 临床样本是及其复杂的，这里的负责不是单纯的说样本组成的复杂，而是说其由于其来源于不同的个体，而生物个体是复杂的。所以，一个项目在进入临床前研究时应该充分的考虑到样品的复杂性，并对各种可能进行实验室研究。 很简单的一个例子，定量产品通常都有线性范围，那么对于临床样本超出线性范围上限的样本在实际检测中是否可以将样本进行稀释？稀释的方法等等都应该在临床前研究中进行相应的研究确认以使得说明书或方案可以真正的指导临床研究。 3、临床实验过程中的预实验和质量控制 从临床试验通常都是由临床承接单位的实验室来完成的，而目前按照相关法规的规定对临床试验单位的选择一般都是规模比较大的临床医院（这样也有利于样本的收集），但同时由于这样规模较大的临床医院的日常工作量的庞大，使得从事项目临床研究的研究人员要在短期内完成项目的临床研究工作必然是需要加班加点的工作。那么对于临床项目来说可以用“时间紧任务重”来形容一点都不过分。也就因为如此，对于临床实验过程的控制就尤为重要。重要的过程控制是体现在如下两个方面： （1）试验正式开始前的预实验 对于临床试验正式开始前的预实验其实是非常重要的，这是各临床承接单位的试验老师熟悉进入临床研究的项目的操作过程、结果判断等必须经历的一个环节，所以千万不要小看了预实验或者根本不做预实验，特别是有适配机型的产品。虽然理论上说进入临床研究的项目其适配机型的验证工作都已经结束了，但就算是同一型号的仪器由于各临床单位对仪器的维护保养等存在着很多的差异，而这些差异可能就会在临床研究中不累积放大而严重的影响了临床试验。如果在临床研究正式开始前进行有效的预实验，那么这些问题都可能会在预实验过程中凸显出来，并得到有效解决，这样对顺利开展临床研究是非常好的情况。 （2）临床研究过程中的质量控制 我们都知道临床实验室是必须进行质量控制的，很多通过认证的临床实验室在日常的质量控制方面做的非常好。但是，到了拟上市产品的临床研究过程时就忽略了实验过程中的质量控制，其实是一件很不可理解的事情。不过究其原因我个人认为还是临床申请人对临床实验过程中的质量控制不够重视，甚至是忽略了这个过程，最终造成了很多无法挽回的损失。临床实验过程中的质量控制不单单是针对待评价试剂，还包括了对照试剂或对照的方法同样要进行质量控制，而且质量控制试验的结果应该在开始试验前就进行有效分析，这样才能够达到质量控制的目的。 拟上市产品的临床研究是一个专业性很强的工作，需要担任临床研究的项目经理（很多企业称之为临床研究项目经理）除了要懂产品懂技术懂法规还要懂临床，这里的懂临床是指清楚的知道项目的临床应用的方向、样本的各项要求、项目的临床应用过程及问题等等。所以，企业要想做好一个项目的临床研究，就要从根本上认识到临床研究的难点和重点，用适合的人做适合的事情。 此文系作者原创，转载请注明出处： 小桔灯网，作者：Diana_zhang。未经允许不得删改，否则视为侵权！ |
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