边合成边测序：NGS 的三位 “幕后英雄”，联手改写生命科学史

化学突破奠基人：

Shankar Balasubramanian & David Klenerman

—— 解锁精准测序的 “化学密码”

几乎在梅耶深耕物理载体技术的同时，英国剑桥大学的实验室里，化学教授尚卡尔・巴拉苏布拉马尼亚姆（Shankar Balasubramanian）与物理学家大卫・克莱纳曼（David Klenerman）也在攻克 NGS 的另一核心难题：如何精准、高效地读取 DNA 链上的碱基序列？

1997 年，两人提出了一个大胆的构想：为核苷酸添加一种特殊的化学修饰 ——“可逆终止子”。这种修饰如同给核苷酸戴上了一顶 “可摘戴的帽子”：当它参与 DNA 合成时，加入一个核苷酸后就会暂停反应，同时通过荧光标记清晰识别该核苷酸的种类；待信号读取完毕，再移除 “帽子”，让 DNA 合成继续进行。

这种 “边合成边测序”（SBS）的技术路径，成为了 NGS 的化学核心。接下来的两年里，两人反复优化可逆终止子的化学结构，从分子设计到荧光标记，逐一攻克技术难关。1998 年，他们成功实现了首条 DNA 链的 “逐字读取”，为 NGS 奠定了坚实的化学基础。

同年，两人共同创立了 Solexa 公司，决心将这项颠覆性的化学技术推向商业化，让精准测序的梦想照进现实。

技术融合与商业化：开启测序革命新纪元

2005 年，Solexa 公司在推进高通量测序的过程中遇到了瓶颈：如何高效生成大量均匀的 DNA 簇，以匹配自身领先的 “边合成边测序” 技术？

就在这时，梅耶团队的桥式扩增技术进入了他们的视野 —— 这正是破解难题的关键。2006 年，Solexa 果断收购了 Manteia 公司，将尚卡尔与大卫的 “可逆终止子化学体系”，与梅耶的 “桥式扩增物理载体技术” 完美融合。

这次历史性的融合，构建起了完整的 NGS 技术体系：

• 梅耶的 DNA 簇技术提供高通量载体，让单芯片承载百万级测序单元，实现 “并行读取” 的规模突破；
• 尚卡尔与大卫的可逆终止子技术实现精准化学读取，逐个识别碱基，确保测序结果的高准确性。

2007 年，基因测序巨头 Illumina 收购了 Solexa，并迅速推出首代 NGS 测序仪。从此，NGS 技术开始在全球范围内普及，一场席卷生命科学领域的革命正式拉开序幕。

从实验室到大众健康，改写人类未来

NGS 技术的诞生，不仅彻底改变了测序的速度与成本，更深刻重塑了整个生命科学领域的发展格局。

在医疗领域，NGS 让癌症的精准诊疗成为可能 —— 科学家可以快速识别患者的基因突变，为其制定个性化治疗方案；罕见病筛查也不再是难题，许多此前无法确诊的遗传病，借助 NGS 技术得以精准定位病因。

在农业领域，NGS 帮助育种专家快速筛选出抗病、高产的优良品种，推动农业生产向高效、优质方向升级；在考古研究中，它让古人类的遗传信息得以还原，为探索人类演化历程提供了全新视角。

更重要的是，NGS 推动了精准医疗的快速发展，让基因组学从实验室走向大众健康。如今，越来越多的人可以通过基因检测了解自身遗传风险，实现疾病的早期预防与干预，真正将 “治未病” 的理念落到实处。

为了表彰他们的卓越贡献，2022 年，尚卡尔・巴拉苏布拉马尼亚姆、帕斯卡尔・梅耶与大卫・克莱纳曼共同斩获 “生命科学突破奖”；2024 年，三人再次携手荣获 “加拿大盖尔德纳国际奖”，这份荣誉，是对他们科研坚守与协同创新的最高认可。

Shankar Balasubramanian（左）、David Klenerman（中）、Pascal Mayer（右）图片来源：剑桥大学

今天，当我们享受着 NGS 技术带来的种种便利时，不应忘记这三位 “幕后英雄”。他们来自不同领域，各自深耕，却因共同的科学追求最终携手；他们的故事，不仅是一段波澜壮阔的科学史，更是一曲关于合作、坚守与创新的赞歌 —— 正是这种 1+1+1＞3 的协同力量，让人类读懂生命密码的梦想成为现实，也为未来的科学探索照亮了前行之路。