ctDNA可显著优化新辅助治疗（NAT）耐药乳腺癌的风险分层

近日，来自UCSF的研究团队在杂志Nature communications上发表了一篇题为“Circulating tumor DNA refines risk stratification of neoadjuvant therapy resistant breast tumors”的文章。研究团队探索了使用循环肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检标志物，优化NAT耐药肿瘤的风险分层，并预测治疗反应。本研究通过大规模临床数据证实，ctDNA动态监测可显著优化NAT耐药乳腺癌的风险分层，早期清除（第3周）作为强预测指标为个体化治疗决策提供关键依据。在 NAT 耐药型肿瘤中，ctDNA 阴性或ctDNA的清除与较低的转移倾向相关。将NAT抵抗型肿瘤的风险分类细化为高转移风险和低转移风险，可以指导治疗决策（降级或升级），以避免过度治疗或克服对NAT的耐药性。

图片来源：Nature communications

研究纳入I-SPY2试验中723例高危早期乳腺癌患者，通过肿瘤个体化检测技术，在四个关键时间点对2607份血液样本进行ctDNA分析。结果显示，在NAT治疗前（T0）时，TN亚型的ctDNA阳性率最高（92%）（图A），HR阳性/HER2阴性组和 HER2 阳性组的 ctDNA 阳性率没有显著差异。然而，在开始治疗3周后（T1），HR阳性/HER2阴性亚型的ctDNA阳性率显著高于HER2阳性组（45% VS. 25%）。在12周时（T2）和NAT之后手术前时间点 （T3），HER2阳性组的ctDNA阳性率均保持最低（图B）。

新辅助治疗各时间点的ctDNA阳性率

图片来源：Nature communications

作者评估了ctDNA的预后意义，结果显示，治疗前（T0）的 ctDNA 阳性状态是转移性复发的独立预测因素（调整后的风险比=4.40）；‌T3 ctDNA阳性是预后不良的强力指标（调整后风险比=5.20）。作者还评估了ct DNA清除时间的预后意义。结果显示，晚期清除（T3）和未清除均是疾病复发无进展生存期（DRFS）的显著独立不良预后因素（风险比分别达6.88和16.50）。

作者观察到对NAT响应的患者RCB-0或RCB-I可预测良好生存率。RCB-0和RCB-I的患者的3年DRFS率分别为94%和89%（图A）。NAT后的RCB-II/RCB-III患者显著与更差的DRFS相关联，但仅有 17%（RCB-II）和33%（RCB-III）的患者出现转移复发或死亡，RCB-II/RCB-III 在预测DRFS方面的特异性较低。

作者进一步研究了ctDNA状态 是否能改进 NAT 耐药肿瘤患者的风险分层。结果显示，‌T0 ctDNA阴性的RCB-II组3年DRFS达98%（vs ctDNA阳性组81%），RCB-III组达94%（vs59%）（图B）。T3 ctDNA阴性患者DRFS同样显著改善（RCB-II：88%vs57%；RCB-III：83%vs22%）（图C）。使用ct DNA清除时间进行分析，结果显示，持续阴性（98%）、早期清除（T1：91%；T2：92%） 的RCB-II和RCB-III患者DRFS明显优于晚期清除（63%）和无清除组（35%）（图D）。

ct DNA 改善了对NAT耐药肿瘤的风险分层

图片来源：Nature communications

循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化显示，HER2 阳性组在第3周（T1）时ctDNA清除的比例最大，为57%，而HR阳性/HER2阴性组和TN组的比例分别为32%（图B）。进一步分析显示，T1时的ctDNA清除情况与NAT良好的治疗反应显著相关，早期ctDNA清除的患者中RCB-0/RCB-I的比例最高（HR 阳性/HER2 阴性：42%；TN：82%；HER2 阳性：82%）（图C）。对于不同的治疗方案，早期ctDNA清除同样能预测接受免疫检查点抑制剂（ICI）或HER2靶向药物治疗患者的良好反应。

早期的ct DNA清除与对NAT的良好反应相关

图片来源：Nature communications

作者研究了各时间段ctDNA变异是否保持不变。结果发现，尽管大多数RCB-II/RCB-III患者在NAT后ctDNA检测为阴性，但对其配对肿瘤样本的测序分析发现，肿瘤特异性突变在治疗中和治疗后的残留肿瘤中仍然高度保守（保存率>90%）。作者推测，治疗期间低水平或检测不到的ctDNA分泌以及ctDNA清除可能是具有低转移风险的耐天然抗原疗法肿瘤的特征。

作者证明了ctDNA的动态变化增强了RCB的预后作用，通过细化对NAT抵抗型肿瘤（RCB-II/RCB-III）的风险分类，支持了ctDNA作为早期生存指标来补充RCB的可能性。从治疗开始后的3周起，ctDNA的清除情况就能够预测对NAT（包括免疫治疗）的反应。在NAT耐药型肿瘤中，ctDNA阴性或ctDNA的清除与较低的转移倾向相关。将NAT耐药型肿瘤的风险分类细化为高转移风险和低转移风险，可以指导治疗决策（降级或升级），以避免过度治疗或克服对NAT的耐药性。