关于BRCA基因，这10个问题你必须知道

前言

    BRCA基因突变与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等多个肿瘤的发生发展密切相关，且可指导铂类化疗药物和PARP抑制剂（奥拉帕利等）等药物在上述肿瘤患者中的使用，因此学习和了解BRCA基因突变，才能做到更科学的治疗、随访和筛查管理。

【1、什么是BRCA基因？】

    BRCA基因又名乳腺癌易感基因，属于一种“抑癌基因”，包括BRCA1和BRCA2两个基因。

    顾名思义，这两个基因发生突变后，会导至健康人相对更容易罹患乳腺癌等肿瘤，即与肿瘤发生风险密切相关。

【2、什么是BRCA基因突变？】

    BRCA基因突变会导至其功能发生改变，进而导至其参与的DNA损伤修复功能出现异常，组织细胞出现的DNA损伤无法得到及时修复，最终促成肿瘤的发生发展。

    BRCA基因突变可分为胚系变异和体系变异。

    胚系变异是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导至机体所有细胞都带有突变，可以遗传给后代。

    体系变异则是指仅在肿瘤组织中发现的变异，为非遗传性突变。 

【3、BRCA基因突变类型包括哪些？】

    BRCA基因的突变类型通常包括点突变（SNV）、小片段插入缺失（INDEL）以及大片段重排（LGR）等。

【4、BRCA基因突变使用什么方法进行检测？】

    由于BRCA基因没有热点突变，因此一般以二代测序（NGS）方法进行检测。

    但是，常规的NGS方法只能检测点突变（SNV）和小片段插入缺失（INDEL）。

    如果需要更全面的检测，还需要配合使用多重连接探针扩增技术（MLPA）补充检测大片段重排（LGR）。

    近年来，一些优化的NGS技术也可以对大片段重排（LGR）进行检测，这有助于进一步简化检测流程和降低成本。

    此外，Sanger测序（一代测序）还可以用于已知明确突变位点的验证。 

【5、BRCA基因突变应检测基因的哪些区域？】

    除BRCA1/2基因编码区的变异外，内含子发生的一些变异亦可能会通过干扰RNA剪接等方式影响蛋白质功能，因此，BRCA1/2基因检测必须同时覆盖编码区和相邻内含子边界区（以±20 bp为佳）。

【6、BRCA基因胚系突变和体系突变如何区分？】

    BRCA胚系检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液（白细胞）样本为主，检测到的BRCA变异为胚系变异。

    肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤组织样本，肿瘤样本中检测到的BRCA1/2变异既可能是胚系变异，也可能为体细胞变异。

    如果检测在肿瘤组织中检测到突变，需要使用血液（白细胞）等样本进一步区分是体系变异还是胚系变异。

【7、BRCA基因突变的致病性等级如何划分？】

    根据国际癌症研究机构、美国医学遗传学与基因组学学会等组织发布的分类系统，受检者的总体BRCA1/2突变状况应为其所有 BRCA1/2 基因变异中风险程度最高的类别，并将胚系BRCA1/2变异按照风险程度由高至低分为以下5类：

• 致病性（5类，致病可能性>0.990）
  

• 可能致病性（4类，致病可能性在0.950~0.990之间）

• 意义未明（3类，致病可能性在0.050~0.949之间）

• 可能良性（2类，致病可能性在0.001~0.049之间）

• 良性（1类，致病可能性<0.001）

    一般而言，我们日常说的BRCA突变指的是致病性变异和可能致病性变异。

【8、哪些人群需要进行BRCA基因突变检测？】

    BRCA基因突变与乳腺癌等肿瘤的遗传发病风险相关，同时也可指导这些肿瘤的后续用药，因此，推荐检测人群时需要从这两点去考虑：

    评估遗传风险：建议对具有家族史或相关高风险人群进行遗传咨询及相关检测。 

    指导后续治疗方案的选择：建议所有新确诊的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者进行检测；建议HER2阴性早期高危或晚期乳腺癌患者进行检测；建议局部晚期及转移性胰腺癌患者在确诊时进行检测；建议所有转移性去势抵抗性前列腺癌患者检测。

【9、健康人群发生BRCA基因突变后怎么办？】

    对于携带BRCA基因突变的健康人群，乳房和双侧输卵管卵巢预防性切除可以减少肿瘤的发生风险。

    但考虑到我国患者群体BRCA基因突变数据不够完善、接受程度有限以及存在手术相关并发症，总体原则为慎重，建议对于基因检测存在BRCA基因突变的人群要重视乳腺癌/卵巢癌等筛查。

【10、肿瘤患者例如乳腺癌患者发生BRCA基因突变后怎么办？】

    对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，对侧乳房预防性切除手术也是可以考虑推荐的治疗策略。对于小于50岁的高危年轻患者可以推荐尽早行预防性双侧输卵管卵巢切除术（PBSO）以取得最大获益。

    此外，对于晚期HER2阴性患者，可以考虑奥拉帕利（Olaparib）等PARP抑制剂进行治疗；对于早期高危HER2阴性患者，最新发布的OlympiA III期临床研究结果表明，可以考虑靶向药物奥拉帕利（Olaparib）辅助强化治疗。

参考文献：

中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）；

基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）；

BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021版）。

以上内容仅供参考，健康人群和患者在做出任何相关决策前请依据医疗卫生专业人士诊疗意见。