开年因美纳事件后，国内测序的热情被迅速引燃了。面对市面上五花八门的测序仪产品，面对铺天而来的市场宣传，很多用户可能都不禁要问，为什么还有这么多新的测序仪被推出？到底什么样的测序仪才算是好的？ 今非昔比，国产化大势已定的当下，换个角度问，那些还在持续投入研发创新的测序仪公司到底想打造什么样的产品？ 作为中国测序仪的龙头企业，华大智造借今年的AGBT大会的契机，一口气发了两台全新测序仪 – T1+和E25 Flash。作为在NGS领域颇具影响力的上游提供商，华大智造推出这些产品背后的创新开发思路值得关注和借鉴。 T1+
全新T1+测序仪是一台桌面式的测序仪，但落入了华大智造T系列产品的范畴，这也反映了其Tb级别数据产出的定位。
从公司公布的信息来看，T1+测序仪有几个突出的特点： 一是测序速度的显著提升：可以在24小时内完成DNA文库的PE150测序，单载片可以产出600Gb的数据，速度快的同时时测序质量并没有妥协，相反Q40达到了90%以上。
二是全流程简单化：基于DNBSEQ测序技术的独特性，之前的操作都需要进行独立的手动或专门机器的DNB制备，操作相对复杂，且对于测序平台切换来说也有一定的障碍；T1+首次将DNB制备集成到仪器中完成，并支持多种类型的上机文库（双链DNA、单链环状DNA、DNB等），可以做到一键启动，由机器自动完成DNB制备和后续加样测序。与之前的系列一样，T1+也具有机载的计算资源，也可以与自动化建库流程相匹配，大大简化了整体的实验操作流程。 三是进一步提升了灵活性：T1+提供了大中小三种载片，具有不同的reads数，也支持不同的读取长度；双载片运行的设置，可以做到同时上机、独立运行；支持每个测序通道独立运行，无需凑样。单次通量从25Gb到1.2Tb，可以满足用户不同样本的上机需求，科研和临床场景均可适用。
定位一台桌面式的测序仪，T1+首次中高通量的PE150测序时间做到了24小时。这背后是多个技术线持续优化整合的结果。比如采用扫描速度更快的TDI，采用更高效的流体控制采用更高密度的芯片，有效减少扫描时间，等等。 几年前华大智造推出高通量T7产品，定位在生产级别，已经PE150测序推入了24小时以内；随后推出的G99、E25等中低通量产品，在PE150上也纷纷实现了24以内的快速测序。随着T1+产品的推出，华大智造补上了中高通量快速测序的这个版图，使得全通量主流机型都提升到24小时之内完成常规测序。
从某种使命上讲，T1+似乎是来升级替代MGISEQ-2000的。2017年推出的2000，到现在已经有8年的时间，似乎已经处于产品周期的尾端。随着T1+逐渐被市场认可且验证，预计华大智造也会推动T1+的产品报证审批工作，届时可能看到客户从2000不断转换到T1+。 从这个角度上讲，T1+的研发推出对于华大智造完善、升级产品线具有重要的意义。这种在速度、通量、质量上同步一体提升的产品，对于客户的选择和采用来说，将具有独特的优势。 E25 Flash
与T1+的开发思路不同，E25 Flash在原有E25测序仪基础上实现了AI+BT+IT的完全融合。通过整合一系列AI 工具，E25 Flash在测序的生化原材料和碱基算法上实现了质的飞跃，最终测序速度得到显著提升，E25 Flash可以在2小时内完成SE50测序。 E系列测序仪延续的是华大智造的“自发光”技术路线，与“激发光”技术路线采用激光器激发并通过摄像头来进行信号记录不同，自发光是通过CMOS半导体图像传感器来直接记录合成测序过程中每一步所释放的光子信息来实现测序的。 E25利用两种荧光素标记碱基，测序过程中会这些荧光素通过相应的荧光素酶作用会自发光产生两组不同的信号，通过两次成像从而可以确定四种碱基类型。E25 Flash在这个基础上结合了AI工具，实现了更快的测序。 2023年中，华大智造杨梦团队在Nature Machine Intelligence杂志发表了EvoPlay生成式AI算法模型，借鉴围棋自博弈的方式搜索海量蛋白质突变空间，并通过结合不同的功能或结构预测模拟器，训练并完成蛋白定向进化，以实现特定功能的增强。这其实为测序时经常用到的聚合酶、荧光素酶等各种工具酶提供了高效设计的一个底层工具。
在这篇文章中，杨梦等人利用EvoPlay就前瞻性生成式的设计了36个荧光素酶突变体，并通过湿实验验证，其中有26个比野生型能发出更强的荧光（其中4个变体比野生型提高了6倍）。
E25 Flash是EvoPlay应用的直接展示。华大智造在EvoPlay的工作基础上，优化了荧光素酶系统的发光强度与热稳定性，开发出比野生型亮度提升8倍的“闪速荧光标记技术”。 闪光型荧光素酶独特的发光动力学特征使得一次信号采集即可区分四种碱基。 除了生成式AI对于生化的助力，在碱基识别算法方面，华大智造通过大量学习荧光素酶的发光动力学特征，构建了基于循环神经网络的端到端AI分类模型，能够在不同测序循环中动态调整分类边界，有效处理高噪声、低质量的信号，更准确地解析自发光信号和碱基识别。通过搭载嵌入式边缘计算模块，E25 Flash将测序数据的实时处理与AI推理能力集成至设备终端。 通过引入模型量化加速技术，AI模型可在25秒内完成碱基识别。生成式AI产生的工具酶和AI碱基算法的双重加持，加上边缘计算的科技属性，E25 Flash成为最具AI属性的一台测序仪。华大智造完成了生成式AI在测序仪产品化上的第一个尝试，这可能也会启发后来者在其他的测序核心元素如聚合酶、纳米孔蛋白等方面的更多探索。 基于此的E25 Flash单个测序循环最快仅需75秒，2个小时内即可完成SE50测序。快速成为E25“自发光”技术路线在传统的“便携小巧”之外的新任代名词。E25 Flash可以在公共卫生、传感染疾病诊断等急危重疾病诊断领域发挥优势。
通过全面拥抱AI，E25低通量测序产品线焕发了新生命，变得更加智能。 今年是DNBSEQ测序技术十周年。T1+让我们看到了华大智造在测序各个体系研发上的沉淀和积累，通过持续优化和灵活的组合式创新，以及对于客户需求和竞争格局的仔细审视，不断完善自己的产品性能和市场定位。E25 Flash让我们看到了华大智造在开放创新、积极拥抱新技术赋能现有技术的主动性，看到了敢快人一步的活力。 “更快速度、更大通量、更高质量、更低成本、更易使用”似乎成为这些创新产品开发的共同价值主张，把实实在在的获益最终传递给用户，助力科学探索和临床应用。 参考： https://mp.weixin.qq.com/s/IoottvTO6TyjaJaIEEOnnQ https://www.mgitech.cn/Home/Products/instruments_info/id/83.html https://mp.weixin.qq.com/s/L3pXD-EYYgrfeHjKaxyvSw https://mp.weixin.qq.com/s/wgUa8Qo4vOPPiOB_yFJmZA |
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