DNA酶促合成的明星公司Molecular Assemblies正在解散

DNA 酶促合成的一个明星公司Molecular Assemblies目前正处在解散和关闭业务的边缘。

Molecular Assemblies Inc（以下简写MAI）成立于 2013 年初，由 William Efcavitch 博士和 Curt Becker 创立。这两人同时也是先锋生物技术公司 Applied Biosystems 的早期创始成员，他们将第一种实用的 DNA 合成方法商业化。这种基于化学的方法被称为亚磷酰胺合成，是一项重大突破，至今仍是制造 DNA 的行业标准。

如今的DNA化学合成法（亚磷酰胺法）已经有三十多年的历史，但合成过程繁琐，依赖于使用大量危险化学品，而且会产生大量有毒废物，这也会损伤DNA，因此化学合成仅限于合成短的50-100nt的DNA序列（化学合成的分步掺入效率已稳定在 99.6%），需要大量的合成后处理和组装。目前化学合成方法在获得长而传统的“复杂”序列（包括高/低 GC、长均聚物和重复元件）方面还有很大挑战。（可参考：不同DNA合成技术的开发和商业化进展）

Efcavitch 和 Becker 认识到化学工艺的制约和局限性，因此寻求开发创建一种新的 DNA 合成方法。而DNA 酶促合成的灵感来自于自然界DNA的合成方式。这种酶促方法可以可靠、经济且可持续地生成长而高质量的序列特异性 DNA，并克服了传统化学 DNA 合成容易出错、耗时且不可扩展的局限性。因此，MAI应运而生。

MAI率先开发了全酶合成FES技术，采用一种不依赖模板的 DNA 聚合酶，称为末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT)，无需模板即可在水溶液中按需合成DNA 序列。FES使用水性无毒试剂，并且只需要极少的合成后纯化和处理。

FES本质上涉及三个关键酶促步骤，1) 专有TdT掺入 3'-O-封闭核苷酸，2) 酶促解封闭步骤以从 3'-羟基中去除封闭基团，以及 3) 一种新型酶促清理以消耗未反应的材料。

天然存在的 TdT 在商业用途方面存在一些限制，为此，MAI和 Codexis 于 2020 年合作，利用 Codexis 的 CodeEvolver技术进化实现了一种高性能TdT酶，有超过25%的改进，以经济高效进行FES。与天然存在的 TdT 相比，这一进化得到的TdT酶能够在水溶液中以 99.9% 的分步掺入效率运行，合成更长的 DNA 序列，并且错误更少。（题外话，Codexis后来也开始基于TdT进行酶促RNA合成的开发，参见这篇文章。）

FES声称可以实现长、 纯、准确的DNA生产，无论复杂程度如何。FES可以轻松生产多达 400 个碱基的 DNA，无需漫长而昂贵的合成后纯化。这样一来就可以实现更快的长DNA合成，几天内即可交付，不必在快速周转、寡核苷酸长度和纯度之间做出选择。

2023年3月，MAI宣布开始商业化交付了首批酶法合成的寡核苷酸，在两个月后发布信息称已使用FES技术向第六位客户交付了酶促合成的寡核苷酸，这主要集中在CRISPR 基因编辑应用上，通过MAI的实验室定制合成来完成。

在今年的5月初，MAI宣布启动合作计划，授权FES技术进行现场合成。少数选定成员将获得 MAI的自动合成平台、所有专有试剂和酶、其 FES 平台的任何增强或改进，以及在其设施中为研究目的执行 FES 的必要许可。模块化 FES 平台可部署安装到高容量实验室中，并能够合成皮摩尔或飞摩尔级的长而准确的寡核苷酸。但MAI后续并没有更新太多在平台化、仪器化方面的进展。

几天前，MAI通过领英发布帖子称已经解雇大多数员工，同时正在评估FES技术平台的最佳发展方向。帖子里写到，“我们的技术行之有效，而且效果很好。然而，当我们开始商业发布时，我们遇到了一个前所未有且充满挑战的工具公司金融融资市场，考虑到我们的现金流，这已被证明是无法克服的。简而言之，我们没有时间了。”

在发布公告的同时，Molecular Assemblies 还为被解雇的员工创建了一个网站（https://molecular.squarespace.com/）。被解雇的 42 名员工包括生物化学、生物信息学、分子生物学、硬件和软件工程领域的科学家，以及制造、财务、销售和营销部门的工作人员。（根据Efcavitch 的 LinkedIn 个人资料，他似乎已于 2023 年 9 月离开公司。）“对于那些寻求杰出人才的公司来说，我们的团队成员确实非常出色，我们鼓励您在他们寻求下一个机会时与他们联系。”公司的这一做法值得尊敬和点赞。

回顾MAI的融资历程，背后的投资机构都是大名鼎鼎，全球科学仪器巨头安捷伦参与了所有轮次的投资，洲嶺资本(LYFE Capital)也参与了后面轮次的融资。MAI的最近一轮融资是在2022年初，之后赶上了金融市场寒冬及商业化的挑战，时运不济。

MAI正在为其FES技术平台寻找潜在的战略合作，不知道是否申请破产保护，是否会迎来可能的买家。但不管怎样，对于MAI来说，时间的确所剩不多了。

MAI的解散对于整个DNA酶促合成技术路线来说，可能都是个不小的打击。中心化还是去中心化，想要挑战传统的化学合成，路似乎都还长…