IVD前沿丨ctDNA用来预测癌症相关的静脉血栓栓塞

作者共研究了三个队列:一个发现队列(n = 4141)，一个前瞻性验证队列(n = 1426)以及一个普适性研究队列(n = 463)。发现队列共464例(11%)，验证队列118例(8%)，普适性研究队列98例(21%)在抽取血浆后发生静脉血栓栓塞。

排除ctDNA测序前的静脉血栓栓塞患者，作者发现，在发现队列中，ctDNA阳性与较高的VTE发生率相关 (风险比(HR) = 2.49)，且ctDNA与VTE风险之间存在剂量依赖关系。亚组分析中，非小细胞肺癌、黑色素瘤、胰腺癌和代表性较低的癌症，ctDNA和VTE率之间具有相关性，但在膀胱癌、肝胆癌和结直肠癌中没有相关性(图c)。

此外，验证和普适性研究队列也证实了ctDNA与VTE的关联(图e)。

作者比较了在ctDNA中观察到特定致病基因水平改变的患者和未改变患者之间的VTE风险。结果表明，几乎所有基因的改变都有证据表明与VTE相关，但已知的血栓相关突变，如KRAS、STK11和KEAP1，有更多证据表明与VTE发生率相关(图d)。但进一步分析表明，ctDNA阳性与较高的VTE风险相关，而大多数基因水平的改变，包括KRAS、STK11和KEAP1，与VTE风险无关。因此，ctDNA和VTE风险之间的关联可能独立于肿瘤基因组学。

作者结合液体活检（LB）指标(即ctDNA VAF、基因组含量和cfDNA浓度)的机器学习模型来预测静脉血栓栓塞风险。在发现队列上训练的随机生存森林模型（包含LB变量）实现了五倍交叉验证C指数0.73 。添加癌症类型和细胞毒性化疗剂量(“LB+”模型)实现了五倍交叉验证C指数为0.74；增加了人口统计信息、疾病位置、自诊断以来的时间和KS相关变量(“全部”模型)，C指数为0.75 (图 b)。相比之下，KS和RAM的C指数分别为0.57和0.62。基于LB的模型在预测静脉血栓栓塞方面在多种情况下优于KS和RAM，在验证队列和普适性研究队列的结果也是如此(图b)。

作者试图测试ctDNA的存在是否有助于对最有可能从抗凝治疗中获益的患者进行分层。调整年龄、癌症类型和诊断后的时间，ctDNA阳性患者服用抗凝剂的VTE发生率低于未服用抗凝剂的患者(调整后HR = 0.50,图a)。相比之下，使用抗凝药物的ctDNA阴性患者的静脉血栓栓塞率与未使用抗凝药物的患者没有差异(调整后HR = 0.89，图 b)。

在本研究中，作者利用LBs来研究cfDNA、ctDNA与癌症相关VTE之间的关系。ctDNA与VTE独立相关。利用机器学习的预测模型结果显示，基于LBs的模型优于KS和其他模型。高风险队列累积静脉血栓栓塞风险接近30%，比目前指南推荐抗凝治疗的高风险KS患者高3倍。在ctDNA阳性患者患者中，抗凝治疗似乎降低了VTE的风险，支持ctDNA引导的前瞻性随机评估预防或降低VTE风险。

但研究也有局限性。LBs目前主要用于某些癌症类型的靶向治疗匹配，限制了静脉血栓栓塞预测方法的直接普适性。在基于LBs的预防性抗凝应用于临床之前，考虑到不断变化的抗凝环境的随机研究是必要的。在此研究人群中，少数族裔的代表性较少，多数患者患有晚期疾病，结果的普遍性有待进一步研究。

总的来说，研究结果表明，在癌症患者中，ctDNA以定量的方式与较高的静脉血栓栓塞率独立相关。基于DNA LB的模型有可能预测静脉血栓栓塞风险，并以最小的临床负担部署。使用LBs指导癌症患者抗凝治疗值得进一步验证。