对于肺癌检测，血浆蛋白肿瘤标志物到底行不行？

近日，杂志BJC reports上发表了一篇题为“Retrospective evaluation of plasma protein tumour markers for early lung cancer detection”的文章。作者使用现有的临床验证平台测试了一组TM，包括CEA、CYFRA 21-1、CA15.3、proGRP和SCC，以检测其鉴别癌症病例的敏感性和特异性。结果显示，除ProGRP外，其他TM可显著鉴别病例，且在晚期癌症的准确性和水平更高；ProGRP在1期癌症中的水平和准确性最高。虽然TMs提供了较好的灵敏度(82.4%)，但在特异性(39.3%)和总体(约登指数0.22)表现较差。

在LLP病例对照队列中，患者的几个TM水平(下图a-e)高于对照组，包括CA15.3，CEA，CYFRA21.1 和SCC，但ProGRP 没有显著性差异。阳性病例(即敏感性)的比例在15.2% (CA153)至46.1% (ProGRP)之间；特异性在58.3% (ProGRP)和94.6% (CA153)之间。ProGRP和SCC敏感性较高，但特异性较低，尤其是ProGRP。

当联用TM评分时，任意阳性TM都被视为阳性，LLP队列的敏感性为82.4%，但特异性低39.3%，约登指数0.22。然而，除ProGRP外，通过ROC分析，每种TM均可预测肺癌状态，AUC范围从CA15.3的0.585到CYFRA21.1的0.699(图a)。

CA15.3、CEA或联合TM在SCLC (n = 31)和NSCLC (n = 343)中的阳性病例比例无显著差异。然而，CYFRA21.1 (40.8% vs 19.4%)和SCC (32.0% vs 9.7%)在NSCLC中更常阳性，ProGRP在SCLC中更常阳性(80.6% vs 42.9%)。因此，ProGRP通过增加对SCLC的敏感性，可能有助于联合TM组的整体有效性。在SCLC的ROC分析中，ProGRP的AUC为0.82。

当考虑NSCLC内TM水平的差异时，CYFRA21.1与组织学显著相关: SqC高于Adc(图c)， NSCLC高于SCLC；SCC也是如此(图e)。ProGRP(图d)在AdC和SqC之间没有差异，但在SCLC中显著更高，并且总体上与组织学相关。CEA与组织学的相关性相对较弱，在AdC中略高；CA153水平与组织学无显著相关性。

大多数TM在晚期疾病中最高，93.9%的晚期疾病任意TM阳性，而75.9%的早期疾病TM阳性。对于I期肺癌，只有CEA (AUC 0.615)和CYFRA21.1 (AUC 0.576)保持显著性。与其他TM 不同，ProGRP在早期的阳性比例最高(53%)，并且未见TM水平与分期的关联。然而，ProGRP在只考虑I期时未能区分病例和对照组。

观察当前吸烟者、前吸烟者和从不吸烟者的TM水平，仅CEA在所有组中的分布并不相同。当前吸烟者的CEA显著高于既往吸烟者，且高于从未吸烟者。在对照组中，CEA与吸烟持续时间、包年和戒烟年限的相关性最强。其他TM没有表现出相同的关系。

使用预先报道的切点，LLP队列的敏感性明显较低。优化切点后，CA15.3的敏感性和ProGRP的特异性有所改善，但总体上约登指数没有获益。在LLP数据上优化切割点的选择并不能显著提高TMs的准确性，但确实支持使用多种生物标志物来提高准确性。

通过回顾性病例对照队列研究，作者证明了TM组可以以合理的灵敏度用于肺癌分类。然而，作者发现SCC和ProGRP具有较低的特异性和更高水平的敏感性，但CA153, CEA和CYFRA21.1，敏感性和特异性都较低。得出的结论是，当应用于不同的临床环境时，TM生物标志物并没有那么强大，在不同的临床环境中，大多数受试者处于肺癌的高风险中，并且更大比例的病例处于早期阶段。

先前描述的TM panel具有潜在的临床效用，为主治医生提供补充信息，以更好地估计住院患者LC存在的风险，而不是替代癌症的组织学诊断。作者认为，这可能主要适用于晚期疾病，因为尽管特异性在很大程度上保留了，但当早期癌症的比例较高时，敏感性就会受到损害。