年龄是大多数常见慢性病和死亡原因的主要决定因素。随着时间的推移，衰老涉及生理完整性和功能的逐渐丧失，最终导至重大疾病和死亡的发生。实足年龄是衡量“生物”衰老的一种强有力但不完美的替代方法，可以通过使用“组学”数据来捕捉个体的生物功能水平，并将其与给定实足年龄的预期功能水平进行比较，从而更准确地估计出“生物”衰老年龄。 量化并可能干预生物衰老的能力可能对预防多种疾病和过早死亡具有重要意义。迄今为止开发的一些最早和最成功的生物衰老时钟是使用DNA甲基化(DNAm)。之前的一些研究还确定了衰老相关蛋白(APs)，并利用这些蛋白组学年龄时钟来预测某些疾病和死亡的风险；然而，这些先前的蛋白质组年龄时钟都没有在不同的祖先群体中得到独立的验证。 近日，顶刊Nature medicine上发表了一篇题为“Proteomic aging clock predicts mortality and risk of common age-related diseases in diverse populations”的文章。作者利用血液蛋白质组学信息，开发了蛋白质组学年龄时钟，并在多个不同生物样本库中进行了验证。作者发现蛋白质组衰老与18种主要慢性疾病(包括心、肝、肾、肺疾病、糖尿病、神经变性和癌症)的发病率以及全因死亡风险相关；还与年龄相关的生物、身体和认知功能指标有关。此研究结果表明，蛋白质组衰老涉及多种功能类别的蛋白质，可用于预测地理和遗传多样性人群中与年龄相关的功能状态和死亡风险。 图片来源：Nature medicine 主要内容 蛋白质组年龄时钟 作者使用UKB队列开发蛋白质组年龄时钟。作者最终选择LightGBM训练模型，并使用Boruta特征选择算法和SHAP (SHapley Additive exPlanations)值来识别与预测实际年龄相关的所有蛋白质子集。此方法鉴定了204个APs，且这204个蛋白组成的gradient-boosting ProtAge模型可准确预测UKB测试集中的实足年龄(R2 = 0.88;Pearson r = 0.94)，和CKB(R2 = 0.82;Pearson r = 0.92)和FinnGen (R2 = 0.87;Pearson r = 0.94)独立验证集中的实足年龄(图d-f)。 作者还计算了所有三个队列中参与者的ProtAgeGap，作为ProtAge和实足年龄之间的差异。在英国，ProtAgeGap前5%和后5%人群的平均ProtAgeGap年限分别为6.3年和- 6年，导至他们之间的生物衰老平均相差约12.3年。ProtAgeGap在不同性别、不同种族和不同地理区域中均显示出相似的分布(图g-i)。
蛋白质组学衰老时钟在不同队列中的表现。 图片来源：Nature medicine ProtAgeGap与与年龄相关的生物、 身体和认知功能相关 为了了解蛋白质组衰老如何影响与衰老相关的生理和认知功能，作者研究了ProtAgeGap与数十项与年龄相关的生物衰老、身体和认知功能的关联。结果发现，ProtAgeGap与除两项肝脏生物标志物(丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素)外的所有调查指标均显著相关（图a）。在生物衰老机制中(图a)， ProtAgeGap的增加与两种肾功能生物标志物(Cystatin C和肌酐)、两种肝酶(AST、GGT)和C反应蛋白水平的升高有关；并与白蛋白、IGF-1水平和端粒长度下降有关。在身体测量中， ProtAgeGap的增加与自评健康状况差、步行速度慢、自评面部年龄大于平均水平、每天睡眠≥10小时、每天感到疲倦和频繁失眠有关。ProtAgeGap的增加还与虚弱指数、收缩压和舒张压、反应时间、动脉硬度和体重指数(BMI)升高有关；骨密度、流体智力、肺功能和握力的降低有关。
ProtAgeGap与与年龄相关的生物、身体和认知功能相关。 图片来源：Nature medicine 蛋白质组衰老 是常见疾病的一个强有力的预测指标 UKB队列中，ProtAgeGap的最高、中位数和最低十分位数在全因死亡率和14种常见非癌症疾病发病率上存在差异(图a)。ProtAgeGap最高十分位数的累积发病率最高的是骨关节炎(59.4%)、全因死亡率(55.2%)、IHD(50.6%)、2型糖尿病(35.3%)和慢性肾病(33.6%)。在UKB队列中，所有模型均显示ProtAgeGap与死亡率和除帕金森病以外的所有非癌症事件疾病结局的显著关联。 类似的，在CKB队列中，作者计算了在ProtAgeGap的三个十分位数中疾病的累积发病率。观察到IHD、全因死亡率、全卒中和缺血性卒中的明显差异。2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肝病和CKD也存在差异。
ProtAgeGap将个体分为不同的死亡率和疾病风险轨迹。 图片来源：Nature medicine 生物功能和蛋白质相互作用网络 204个AP的功能富集测试表明，这些AP富集于一个GO生物学过程:解剖结构发育和发育过程。作者进一步研究了包含ProtAge20评分的20种蛋白质的作用和功能，它们总共占204种蛋白质模型预测年龄能力的95%。这些关键AP参与(1)细胞粘附和细胞外基质相互作用(ELN、COL6A3、CDCP1、PODXL2、LTBP2、SCARF2和ENG)；(2)免疫应答和炎症(CXCL17、LECT2、SCARF2和GDF15)；(3)激素调控与生殖(FSHB、AGRP和ACRV1)；(4)细胞信号传导(EDA2R、SCARF2和PTPRR)；(5)蛋白酶活性和酶促功能(KLK3和KLK7)；(6)调节体重和能量平衡(GDF15和AGRP)；(7)神经元结构与功能(GFAP和NEFL)；(8)发育和分化(EDA2R、LTBP2和ENG)。 总结与讨论 作者对来自英国、中国和芬兰人群的蛋白质组学数据的分析表明，蛋白质组年龄特征捕获的信息在不同遗传血统和不同发病率水平的人群中具有高度概括性。蛋白质组衰老与18种主要慢性疾病(包括心、肝、肾、肺疾病、糖尿病、神经变性和癌症)的发病率以及全因死亡风险相关。还与年龄相关的生物、身体和认知功能指标有关。此研究结果表明，蛋白质组衰老涉及多种功能类别的蛋白质，可用于预测地理和遗传多样性人群中与年龄相关的功能状态和死亡风险。 然而，此研究也有一些局限性。首先，模型仅使用Olink Explore 3072测定法，因此不能捕获其他平台和面板中覆盖的所有蛋白质。其次，数据集没有DNAm数据，因此不能直接比较蛋白质组学和DNAm年龄时钟。 总之，此研究提供了血浆蛋白质组学工具，可用于量化成人人群中大多数常见年龄相关疾病的生物衰老特征的证据。蛋白质组衰老时钟的发展可以作为识别可能的药物治疗或生活方式改变的蛋白质靶点的有用工具，以减少过早死亡，减少或延迟主要年龄相关疾病。 |
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