上篇文章我们整体讲了非小细胞肺癌的流行病学、病理学分类及诊断、靶向治疗及免疫治疗等信息，接下来，我们将分别对非小细胞肺癌中的驱动基因进行详细的介绍，今天我们便从基本信息、突变情况、靶向用药、耐药机制、EGFR 20号外显子插入及检测方法优劣势六个方面对非小细胞肺癌的明星基因EGFR进行介绍。 基本信息 EGFR基因：即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，位于7号染色体短臂，编码一个跨膜蛋白，包含胞外配体结合结构域，跨膜结构域、胞内具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域和ATP结合位(记住这个知识点，要考)。是表皮生长因子受体家族成员之一;对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 信号通路：正常情况下，EGFR蛋白以没有酪氨酸激酶活性的单体形式存在，在细胞增殖过程中，EGFR单体与众多配体(如表皮生长因子EGF)结合，使EGFR单体形成有磷酸激酶活性的同源二聚体(异源二聚体)，带有磷酸激酶活性的二聚体（ATP结合位）与ATP结合，使EGFR二聚体自身磷酸化，进一步激活下游MAPK信号通路以及mTOR信号通路，进而促进细胞的增殖，分化和迁移。当EGFR酪氨酸激酶区域出现突变时，EGFR单体可以不依赖配体而形成具有磷酸激酶活性的二聚体，与ATP结合，使EGFR二聚体自身磷酸化，激活下游MAPK信号通路以及mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的增殖分化和迁移。
突变情况 接下来我们看一下EGFR具体的突变情况，EGFR突变主要集中在18-21号外显子上，也就是酪氨酸激酶区域，其中19号外显子缺失和21号外显子L858R突变是EGFR的经典突变，约占EGFR所有突变的85%左右，还有一些罕见突变如18外显子的G719位点的突变(约占3.1%左右)，20外显子的S768I突变(约占1.1%左右)、21外显子的L861位点的突变(约占0.9%左右)、20号外显子插入突变(约占5.8%左右)及20号外显子的T790M突变。 其中19号外显子缺失、L858R、G719X，S768I，L861X等突变称为敏感突变，T790M突变为部分药物敏感突变，大部分20号外显子插入称为耐药突变，接下来讲的靶向治疗则主要针对EGFR敏感突变的药物。
靶向用药 药物原理：上文我们也知道，形成二聚体的EGFR可以与ATP结合，使EGFR二聚体自身磷酸化，进一步激活下游MAPK信号通路以及mTOR信号通路，进而促进细胞的增殖，分化和迁移。因此，可以设计一款与ATP竞争结合EGFR蛋白ATP结合位的药物，抑制EGFR磷酸化，进而抑制EGFR对下游MAPK和mTOR信号通路的激活作用，起到靶向向消灭肿瘤细胞的作用,即表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制剂(EGFR-TKIs)。这里我们可以延伸下，在EGFR野生型的情况下，如果阻断EGFR和EGFR结合是不是也可以抑制下游MAPK和mTOR通路的激活呢?这就是结直肠癌西妥昔单抗、帕尼单抗的基本用药原理。 相关药物：目前针对EGFR敏感突变的EGFR-TKIs已经发展到第三代，其中第一代EGFR-TKIs代表药物是吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，其特点是与EGFR蛋白ATP结合位可逆结合，第二代EGFR-TKIs代表药物是阿法替尼、达可替尼，其特点是与EGFR蛋白ATP结合位不可逆结合，此外，一代/二代EGFR-TKIs还对EGFR T790M突变耐药，第三代EGFR-TKIs代表药物是奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼等，其特点也是与EGFR蛋白ATP结合位不可逆结合，同时对一、二代使用后产生的T790M耐药突变敏感。
用药情况：NCCN指南也是优先推荐携带19号外显子缺失和L858R突变的非小细胞肺癌患者使用奥希替尼进行治疗，另外也推荐厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼等药物进行治疗，NMPA也推荐使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼及贝福替尼进行治疗。针对携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者，推荐使用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼及贝福替尼进行治疗。
而针对EGFR少见敏感突变如G719X、S768I、L861Q的非小细胞肺癌患者，NCCN指南则优先推荐使用阿法替尼、奥希替尼进行治疗，另外也推荐厄洛替尼、吉非替尼、达可替尼进行治疗。
耐药机制 在EGFR-TKIs使用过程中，耐药是一个不可避免的问题，各个EGFR-TKI的耐药机制大致相仿，主要包括三个类型，一、继发性耐药突变如T790M突变，二、旁路及下游通路激活如HER2扩增，MET扩增等，当出现MET扩增时，可绕过EGFR信号通路进而激活下游MAPK和mTOR信号通路，导至EGFR-TKIs的耐药，三、组织类型转化，如因TP53、RB1失活转化为小细胞肺癌等等进而导至EGFR-TKIs的耐药。其中，一、二代EGFR-TKIs最常见的耐药方式是继发性耐药突变T790M突变；而三代EGFR-TKI常见的耐药方式是T790M和C797S顺式突变、旁路激活及组织类型转化。
EGFR 20号外显子插入 接下来我们讲一下EGFR 20号外显子插入(EGFR 20ins)，EGFR 20ins主要包括两种类型，插入位于c-螺旋(E762-M766)，约占EGFR 20外显子突变的4%，常称之为前端插入，这部分插入对EGFR-TKIs敏感，常见的突变形式为A763-Y764insFQEA，插入位于c-螺旋酪氨酸激酶结构域后(A767-C775)，常称之为后端插入，占EGFR 20ins的 90%，对EGFR-TKIs耐药。
目前针对EGFR 20ins的药物也在积极的研发中，其中获批的药物有埃万妥单抗，在WCLC 2020会议期间，公布了埃万妥单抗对EGFR 20ins的效果，81例携带EGFR 20ins的非小细胞肺癌患者在接受埃万妥单抗治疗时，其ORR达到40%，并且有三例患者完全缓解，中位反应持续时间达到了11.1个月；基于此数据，FDA在2021年5月21日加速批准了埃万妥单抗用于治疗携带EGFR 20ins的局部进展或晚期的非小细胞肺癌患者，NCCN指南也推荐携带EGFR 20ins的非小细胞肺癌使用埃万妥单抗作为系统治疗(铂类化疗或免疫治疗)进展后的后续治疗。
检测方法及其优劣势 目前EGFR基因突变检测的方法主要为PCR和NGS两种，其中PCR拥有操作简单、报告周期短等优势，但是在检测未知突变、血液检测方面则存在一定的劣势，NGS拥有可以检测未知的突变且可以满足血液检测等优势，但是在操作流程、报告周期则相对劣势一些（戳：PCR vs NGS，肿瘤基因检测的现在和未来？）。 |
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