IVD前沿丨基于血液的多癌种筛查，同时带来了机遇和挑战

一些MCD检测方法正处于不同的发展阶段，其中Galleri试验是临床研究中最先进的，并且正在美国和英国监管机构的批准谈判中。Galleri使用40毫升血液提取血浆中的游离DNA，如肿瘤存在时，其中一部分可能来自肿瘤细胞（ctDNA）。鉴于整个癌症基因组中CpG二核苷酸的大量DNA甲基化变化，该测试应用亚硫酸氢盐测序注释超过10万个基因组位点，使用算法识别潜在的癌症信号和可能的组织来源。其他新出现的基于血液的癌症检测方法包括检测癌症来源的ctDNA的大小分布改变（DELFI），或检测频发突变和异常蛋白标记物的存在（CancerSEEK）。除了这些和其他ctDNA衍生的分析外，癌症相关的血液分析物还包括高通量蛋白质组学、循环肿瘤细胞、外泌体、血小板相关RNA和cfRNA。

初步研究比较已知有不同类型癌症的患者与健康的个体，当特异性设置为99.5%时，报告了Galleri筛查方法的总体敏感性，I期患者为16.8%和二期患者为40.4%。在PATHFINDER临床试验中，6621名50岁以上健康个体，1.4%在Galleri筛查检测中癌症信号阳性；其中，最终有38%被确诊癌症，而62%似乎是假阳性。这种错误信号可能需要昂贵的成像和侵入性测试，以排除癌症的存在，并可能导至不必要的焦虑。在36例被Galleri正确确诊为癌症的病例中，有14例存在以前未被怀疑的I期或II期癌症，即最初筛查人群的0.2%被发现患有潜在的可治愈的早期癌症。一项大级别的临床实验正在英国进行，包括将14万名50-75岁的无症状个人随机分为标准临床癌症筛查方案+每年Galleri检测共3年，以及只进行临床筛查，以观测Galleri是否可以使癌症诊断时处于更早期阶段。

关于实施MCD筛查检测最关键的问题是，它们是否最好适用于一定年龄以上的所有人，或者人工智能的进步是否会实现更个性化的风险筛查策略。癌症风险随着年龄的增长而增加，在西方国家，50岁时的年发病率估计为0.5%，65岁时为1.5%。筛查试验的阳性预测值（PPV），与分析固有的特异性和敏感性以及在测试人群中的癌症患病率有关。当人群中的癌症患病率上升时，PPV也会随之跃升。

当前一代的癌症风险筛查通常专注于单一的癌症类型，也有完善的算法用于对携带高渗透遗传基因突变的个体进行癌症筛查。人工智能驱动的癌症风险评估复杂算法可将经典的风险因素与更难评估的因素结合起来，包括低外显率的遗传变异、不同的环境暴露和其他健康指标。因此，个体化癌症风险评估的发展可能使基于血液的MCD筛查更有效地针对癌症患病率增加的人群，从而改善PPV。

除了MCD检测的选择标准外，对癌症信号阳性患者的临床评估对其部署也至关重要。对于Galleri测试，DNA甲基化模式提供了关于组织起源的初步线索。全身成像，比如，PET扫描和全身磁共振成像可以考虑，但灵敏度差、成本高。值得注意的是，在PATHFINDER研究中，90例Galleri阳性患者中有44例接受了侵入性诊断程序，以确定是否存在癌症。如在最初的阳性检测后没有癌症诊断，GRAIL目前提供在3-6个月内免费重复Galleri检测。常规应用血基验证检测比如CTC检测可能会减少假阳性结果。然而，在没有临床确认的情况下，血液检测的癌症阳性信号要么代表假阳性结果，要么是尚未检测到的恶性肿瘤，值得持续警惕，这是一个未解决的困境，可能是严重焦虑的来源。

以年龄为唯一风险因素的以人群为基础的筛查可能对人群中发现的早期癌症总数有最大的好处，但由于发病率低，而且成本高，因此有相当多的假阳性结果。使用基于人工智能的风险计算器进行风险分层，可能会增加人群患病率，从而提高检测的阳性预测值(PPV)。应用多癌检测(MCD)来评估意义不确定的影像学病变可能是高PPV的另一个相关临床应用。在高危人群中，英国一项针对5461名患者的研究报告称，在临床确诊之前就被怀疑患有癌症的患者进行Galleri检测的PPV为75%（见下图）。

MCD筛查作为临床护理范围内的一种新工具的作用，提出了一个前所未有的机遇和重大挑战。在大规模部署前要仔细考虑几个问题，早筛能否真的利用这种早期与晚期癌症预后的差异，让癌症都发现在早期，改善预后，是存疑的。比如甲状腺癌的早发现反而带来了过度治疗的问题。一个看起来健康但在血液测试中癌症信号呈阳性的患者应该如何接受咨询？随着MCD筛查越来越多，这种情况可能有多普遍？很多癌症早筛受限于假阳性、假阴性等问题，整体收益不是特别高。因此，对于癌症血检用于早筛，一方面会是希望能筛查一些现在没法常规早筛又值得发现在早期的癌症，另一方面也要应对所有早筛都要面对的假阳性假阴性问题，特别是在普遍应用后，群体上的假阳性假阴性应该如何处理。