FDA的圣诞大礼：多癌早筛第一证，稳了！

什么样的多癌早筛产品能够获批拿证？

关于这个问题，学术界和产业界各有各的观点，也不少吵架。但其实大家都知道这只能算“外围讨论”，并不是解决问题的关键：

关键的是监管机构的态度，他们的标准决定了拿证的难度。

在很长的一段时间里，这个“标准”对于行业里的玩家们来说都是一个“黑箱子”。也许偶尔能看到一些“迹象”，比如Grail开PATHFINDER 2显然是因为FDA认为PATHFINDER不能作为充分的获批依据。

但，具体是为什么呢？没人知道。

终于，在2023年的年底，FDA站了出来，借由Advisory Committee明牌回答了很多既往的猜想。

也让我们终于看到了那个终极答案的一角：

在FDA视角下，什么样的多癌早筛产品值得一证。

所以：

1. 哪些是拿证的必备条件？

‍2. 8小时的会议录像和会议资料，怎么看才不会无聊？

‍3. 遗留的“悬念”

‍4. 遗憾的“缺席者”

PS：这次会议信息量巨大，我只挑选了我觉得有意思的部分，建议有时间的伙子们还是去看原材料和原视频。可在公众号对话框发送“4720”获取下载链接。（伙子们，是4720，不是4702😂。

AC和FDA的关系无需多言，虽然AC只能提出“不具约束力”的建议，但历史上大部分时候FDA都是“你办事、我放心”的态度。

围绕着多癌早筛三个讨论议题，Advisory Committee最终达成的共识覆盖了产品定位、产品组成及临床试验三个方面：

• 产品定位：

1. 作为SOC的补充，而非替代

2. “Early”的价值体现在发现时的癌症分期（比如stage shift）或者确诊时的疾病状态（比如可治愈期）。

• 产品组成：

1. 特异性>99%

2. 组织溯源能力（TOO）是产品必不可少的组成部分。

3. 指导性的阳性结果后续诊断流程和阴性结果后续随访流程也是筛查必要的组成部分。

• 临床试验：

1. 有预先设定的随访/诊断路径，要对每种癌症的特异性进行评估。

2. 要考虑健康公平问题，充分纳入过去“很少被代表”或者“缺少医疗服务“的人群。

3. 不同癌症有差异，所以关于“诊断路径、诊断终点、筛查频率”的问题需要通过临床试验数据来回答。

4. RWD/RWE可用于上市后研究，但整体应用还是要谨慎，比如用RWD/RWE来证明其能降低癌症特异性死亡率就是不可行的。

这标准……是不是有点过于眼熟？

这特么不就是抠掉了logo的Galleri吗？！

带着这样的判断再去看会议的原始材料，就会多很多乐趣。

不要期待什么“争锋相对的讨论”，不存在的。

“我们就是走个过场，程序合规、形式合法，后面批了证大家也别BB啊”

大家观看时可以当所有人都是Grail请来包场的托，我把材料做了个归类，方便大家食用：

不过，虽然是“演戏”，整部剧也依然不乏让人“印象深刻”的亮点。

• “真实”的力量

我们都“知道”多癌早筛能够通过检出早期癌症从而带来生存获益，但数字的感受永远抵不过一个活生生的人给你讲述他的亲身经历，尤其是当他还有着极强的表述及共情能力时。

而这次参会的两位也不是“随便挑选的”，不管从临床价值（比如胰腺癌）还是就医经历都极具代表性。

我选一小段发言大家感受下：

好家伙，这是指着FDA鼻子说：都是因为你磨磨唧唧不批准，差点害我丢了一条命啊！

• “垫背”的Exact Science

大哥可能直到最后才幡然醒悟这是Grail的“请君入瓮”

作为单癌种筛查的绝对霸主，没有谁比Exact Science更有资格说：持续发展单癌种筛查的是无法满足癌症需求的。

也没有谁比Exact Science更有资格说：我们需要多癌种筛查，并且不能按照既往评价单癌筛查的思路来评价多癌筛查。

然后呢？大哥尽心尽力的给Grail铺路，反过来就被挖坟了DETECT-A：

“为什么多癌早筛需要具备组织溯源TOO能力？”

“我们来看看那个没有TOO能力、只能靠PET-CT做器官定位的小辣鸡都有哪些危害就知道啦”

• 发言的“底气”

在Public Open Hearing环节，发言最有底气的是两家，Sarah Cannon of HCA Healthcare和Grail。

为什么有底气，因为：

HCA：你们只能谈理论、谈公开发表的临床试验数据，而我，有自己的一手数据

Grail：30万，跟不跟？

插一句，HCA Healthcare不仅是Grail商业化的核心合作伙伴，也是PATHFINDER2的主要研究中心。

一个好的产品，就应该能给到合作伙伴这么充足的底气。

• “唱反调”的人

在全场一边倒的支持声中，这两位是难得的“唱了点反调”，推荐大家去看看二位的演讲。

其实也不算反调，而是在一片“无脑叫好”中给出了更多的思考，比如这一页：

亮点还有很多，全剧透了就没意思了～还是大家自己挖掘比较好玩，这里再放一张资深G评人W小姐姐的观后感，写的是真好：

会开到这个份上，FDA已经把“都散了吧，这就是给Grail准备的萝卜证”写在脑门上了。

但该走的流程还是要走。

在注册拿证的道路上，还有一些小的问题没有达成共识，比如我最关心的三个：

•  什么样的敏感性可接受？

盲猜这个问题之所以没有达成共识是因为Grail展现的敏感性实在不够“strong”。

但我感觉FDA也就只是象征性的矜持一下。毕竟按照上面的条件，敏感性再好又能有多好？

• 临床试验需要做多大？

多位嘉宾（包括美国癌症协议、Exact Science、HCA等）的发言里都在强调不能用“癌种*单癌筛查的临床试验数量”来要求多癌早筛。

但具体怎么样算够呢？也没个具体的数。

PATHFINDER的不到一万例肯定是不够的，NHS-Galleri的14万例似乎又太多了点，答案是PATHFINDER 1+2的4万例吗？

• 注册临床试验可以是单臂的吗？

在AC最后的结论中，似乎还是要求pivotal study需要是双臂对照的：MCED（+SOC） vs SOC。

而Grail目前的临床试验中，似乎只有刚刚宣布的Galleri-Medicare有这样的设置，其余都是单臂研究。如果FDA最后采纳了AC的建议，Grail会如何组织自己的临床证据，通过NHS-Galleri变相做个双臂对照么？

当然，我比较乐观的倾向于，这些小问题只是Grail在拿证道路上的“九九八十一难”——看似是个难题，实则佛祖保送。

毕竟，气氛烘托到这了，FDA除了给Grail发证，还有别的选择吗？

Not perfect, but best ever.

盲猜2024年，Grail就能拿下这张证。

当然，拿完证后，该补的功课也不少，比如USPSTF、CMS这两尊神，也许就未必如FDA这般慈眉善目了，什么检测间隔、癌症特异性死亡率（甚至是全因死亡率），都还有的忙活。

拿证，是一个终点，更是一个起点。

虽然这个会看上去好像是为Grail定制的，但实际上，全美做多癌早筛的基本都来了：Exact Science、Freenome、Natera、Optum、DELFI......甚至包括了AstraZeneca。

为什么没有国内公司参与呢？

迄今为止，FDA为多癌早筛发出了四份突破性医疗器械认定，分在四家公司手里：美国两家，中国两家。

有点遗憾的是，这次“公开的会议”，两位中国玩家似乎都缺席了。

有这样的机会，为什么不去掺和一下呢？

退一万步，就算木已成舟、无法影响或者改变任何事情，有了这份经验：

咱未来跟NMPA沟通多少不也能借鉴一点儿吗？

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