Cancer Cell 重磅揭示全球首个早期肺癌头对头对比MRD检测策略的前瞻性临床研究结果 ...

更为重要的是，该研究创新性地解答了MRD临床应用转化中的常见问题，如MRD监测策略、非Ⅰ/Ⅱ类变异的MRD检测价值、个性化的MRD检测在复发监测较传统影像学检测的领先时间等。同时，该研究在全球范围内首次建立了Landmark  MRD状态联合TNM分期指导患者预后分层的TNMB分期方法，以及ctDNA定量变化率可指导临床治疗决策等新的MRD应用策略。

分析验证结果表明，基于WES检测、包含50个定制化位点设计的个性化定制MRD Panel（PROPHET）在20 ng DNA投入量、100,000×的原始测序深度的情况下，LOD可达到0.0036%，实现稳定检出十万分位LOD。术前血检测结果表明，个性化定制MRD Panel的敏感性显著高于两种固定化MRD检测。相较于其他两种方法学，个性化定制MRD Panel能多检出30例MRD阳性患者，且中位ctDNA fraction显著低于3种方法均检出阳性的患者。值得注意的是，这些患者96.9%个性化定制MRD Panel检测到的突变未包含在固定Panel中，进一步说明个体化定制MRD的必要性。 

同时，Landmark 检测中个性化定制MRD Panel显示出比另外两种固定Panel更好的预测性能（HR：16.4 vs 4.26 vs 4.68）。

图2：Landmark 检测中，个性化定制Panel较2种固定化Panel策略可更好区分患者DFS

个性化定制MRD Panel在Landmark 检测点出色的预后能力，该研究提出了一个新的预后分层工具-TNMB分期，即在经典的临床TNM分期的基础上结合术后一个月MRD血检的分子检测结果，用于早期肺癌更加精准的预后分层。在MEDAL中，TNMB分期显示出比TNM分期更精准的预后分层，并通过其他公开队列进行了样本量的扩大验证，肺癌TNMB分期有望为未来其他实体瘤更精准的分期做出重要参考。

图3：结合TNM分期和Landmark  PROPHETMRD检测结果的TNMB分期（左）；术后三十天，TNMB和TNM分类的DFS分析（右）

研究发现，追踪Ⅰ/Ⅱ类变异或非Ⅰ/Ⅱ类变异对于MRD检测均具有重要意义：接近一半的MRD阳性仅依靠非Ⅰ/Ⅱ类变异识别，并与Ⅰ/Ⅱ类变异识别的MRD阳性具有相似的预后预测效能。该研究中的MEDAL-010案例显示，当出现模棱两可的影像学诊断时，患者在253天基于PROPHET通过非Ⅰ/Ⅱ类变异判定的MRD阳性可以辅助临床判断疾病复发。

图4：通过非Ⅰ/Ⅱ类变异判定MRD阳性并出现复发的案例

为了探索ctDNA定量能力的临床效用，研究团队在Longitudinal分析中定义了相邻测试之间ctDNA定量变化率（dynamic changing rate，DCR）。根据PROPHET的检测结果，在MRD阳性受试者中，复发受试者的ctDNA DCR显著高于未复发受试者，这一现象并未在MRD阴性受试者中观察到。这提示我们，基于个体化定制MRD检测，ctDNA定量变化率或为预测患者预后带来新的参考维度。

图5：Longitudinal分析中所有患者MRD状态和DFS状态的ctDNA定量变化率

在Longitudinal监测策略分析时，如果在任何时间点上MRD呈阳性，研究团队定义患者为Longitudinal MRD阳性。Longitudinal监测结果发现： 

◆ PROPHET监测MRD阳性与DFS显著相关，风险比为37.42（p < 0.001），敏感性为84.2%（16/19），阴性预测值为96.6%（84/87），均优于Landmark  MRD；Longitudinal监测中，个性化定制MRD Panel的PROPHET再次显示出比两种固定Panel更好的预测性能（HR：37.42 vs 7.1 vs 5.12）；

图6：Longitudinal监测中，个性化定制MRD Panel较2种固定化MRD策略可更好区分患者DFS

◆ PROPHET监测到的MRD阳性中位超前时间较影像学中位预警复发时间提前299天，而tumor-informed固定化 Panel监测复发患者的超前时间为95天，tumor-agnostic固定化 Panel复发患者的超前时间为129天。这意味着，对比影像学，个体化定制MRD Panel可带来中位近10个月的lead time；

◆ PROPHET在第180天、360天和720天，动态MRD监测的NPV高达99.4%、98.4%和95.5%。