“一药一伴随”的理想与现实

 
随着平台化诊断技术的发展，“一药一伴随”的初衷与实际情况正在出现分歧，那么在理想与现实中如何寻求平衡，又该怎样看待Pazdur提出的“Minimal Performance Criteria”？

图 1 Impact of clinical practice gaps on the delivery of precision oncology for aNSCLC

除了现行伴随诊断使用规则造成的障碍和资源浪费，会上还提到第二个问题：目前的检测没有外部验证（external validation），实际操作中的检测失误很可能被低估。

这两个由Friends提出的问题代表了真实世界的声音，符合以患者为中心的出发点。

CDRH的试点项目仍在研究筹备中。FDA很清楚，知识产权驱动的伴随诊断检测行业将随之发生商业逻辑的变化，但因知识产权造成的资源浪费才是FDA在乎的。

从伴随诊断的发展历程看， FDA的法规也确实是朝着更inclusive的方向演化的（图2）。

图2 Evolution of CDx

第一版伴随诊断指南发布后，FDA在2020年又发布了Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group of Oncology Therapeutic Products，以支持伴随诊断厂家扩大其获批试剂的应用范围。cobas EGFR Mutation Test v2，FoundationOne和ONCO/Reveal Dx Lung & Colon Cancer Assay随之获批，分别获批作为5个靶向药物的伴随诊断试剂。

“Minimal Performance Criteria”的试点项目如果roll-out，根本目的便是给用药检测松绑，顺便更严格地规范检测在真实世界的可靠性。

因此“minimal performance criteria”的试点项目可能会考虑：

• 不再要求药物决策前使用某一特定伴随诊断试剂；

• 在一定范围内允许实验室基于现有硬件设施选择诊断试剂；

• 支持并规范正在使用LDT的临床实验室，确保高质量的检测结果；

• 提供临床治疗医生和实验室之间的高效沟通渠道。

首先，不难看出该提案对LDT的指向性。

临床实际应用中，一个biomarker往往对应多个伴随诊断试剂盒，每个IVD试剂盒都对应指定的仪器平台，独特的判读指南，需要厂家提供培训，从成本、时间和空间的角度，一个biomarker就需要医院/第三方实验室巨大而重复的投入。

其次，从议案、试点再到政策落地、运行，很可能还要经历长时间的窗口和磨合期。

涉及伴随诊断规范的部门并不止Pazdur所在的Oncology Center of Excellence，还有和CDRH 以及Office of Commissioner下属的Office of Combination Products (OCP)。

每五年重新授权一次，赋予FDA对药品注册收费权的Prescription Drug User Fee Act （PDUFA）也对处方药的配套软件等有法规要求。

“minimal performance criteria”必然会受益于LDT政策的落地，而VALID法案至今还没有敲定监管LDT的方案。

“一药一伴随”的法规制定和出台时，Richard Pazdur就已在FDA任职。“一药一伴随”，并以IVD三类严格规范伴随诊断开发的初衷，是希望以伴随诊断厂家作为责任主体，不仅在产品上市后的商业化阶段，更是在临床试验阶段，在涉及多中心的情形下，为检测的准确性负责，那么：

• 在临床试验阶段，谁来作为诊断数据收集、监管、质控的责任主体，来确保满足“minimal performance criteria”？

• “minimal performance criteria”在什么时间点发布？在商业化前的药物临床阶段，怎么制定criteria？

• 诊断厂家对知识产权的保护会影响法规的实施吗？

• 诊断试剂的研发和商业化活动过去都由药企买单，新criteria所需要的研发投入，是否还能保证诊断公司有足够的利益驱动？

• 是否会考虑在follow on试剂上使用一类IVD进行监管，对新biomarker仍然以三类IVD要求？

• 涉及抗体检测的试剂对操作、环境非常敏感，商业化后的试剂或检测由谁监管，怎么监管？

引领者和追随者会做出不同的选择。

在「伴随诊断：从“卖水”开始绘制复合版图」中提到过，医院/药厂/中心实验室/第三方检测/IVD厂家，都有各自的利益诉求，伴随诊断作为一个法规驱动的市场，应以“为患者服务”为长期目标发展技术创新 —— “为患者服务”包括但不限于：更早识别患者、多biomarker的平台化检测技术、自动化判读流程。

正因为NGS等平台化、高通量诊断技术的创新与迭代，才带来了LDT，甚至“minimal performance criteria”的可能性。技术创新始终是行业良性发展的动力，新提案会是应用上的补充，不是创新的捷径。

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