「外科医生内科化，内科医生重症化。」 疫情政策调整后，大医院面临的冲击和挑战还在继续。 其实很多基层医疗机构的抗疫压力也一直存在。中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友提到春节前的人员流动会造成第二波疫情上升[1]，可能基层要承受的冲击和压力会更大。 值得注意的是，当下流感、新冠叠加流行风险大，支援呼吸科的医生和基层医生在救治能力上也面临新的考验：两者均是以呼吸道症状为主，且非常相似，隐藏在新冠之下的流感可能被忽略，而流感、新冠双重感染又可能加重病情，如何做好两者的并行管理？ 流感、新冠双重感染可能加重病情 根据国家流感中心发布的全国流感监测信息显示，2022 年第 52 周南、北方省哨点医院报告的流感样病例就诊比例（ILI%）均高于 2020～2021 年同期水平，2023 年第 1 周仍以 A（H3N2）亚型流感病毒为主[2]。疫情政策的调整和冬春流感季的到来，我们需要又一次面对流感、新冠叠加流行，疫情早期的一些相关研究或许可以给到我们更多疾病防治上的启示和思考。 来自武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室的一项研究显示[3]，流感病毒的单独感染会引起血管紧张素转化酶 2（ACE2）表达水平上调（2～3 倍），流感与新冠共感染则会强烈上调 ACE2 表达水平达 28 倍。 这里提到的 ACE2 正是新冠病毒入侵的关键受体。研究也认为，流感病毒是通过启动 ACE2 的表达并促进其后的加速表达过程，从而加重新冠病毒的感染[3]。 不过流感病毒的影响不止于此。流感、新冠共感染还可能加重患者病情。
图源：图虫创意 在一项队列研究中，回顾性分析了 2020 年 1 月 28 日至 2020 年 3 月 24 日在武汉同济医院接受治疗的 213 例 COVID-19 患者的资料，结果发现：45.5% 的 COVID-19 患者的抗甲型流感病毒免疫球蛋白 M 抗体检测呈阳性[4]，流感、新冠共感染的情况并不罕见。 《成人住院患者甲型流感（H1N1）和 SARS-CoV-2 单一和双重感染的临床和病毒学影响》研究则指出[5]：与单纯甲型 H1N1 和 COVID-19 患者相比，合并感染发生急性肾损伤、急性心力衰竭、继发性细菌感染、多叶浸润和入住 ICU 的几率增加；成年住院患者中由 SARS-CoV-2 和甲型 H1N1 合并感染引起的疾病比被任何一种病毒的单纯感染要严重。 此外，在《柳叶刀》发表的一项研究中对超过 30 万新冠住院患者的调研发现[6]，与只感染新冠病毒相比，SARS-CoV-2 同时感染流感病毒与死亡几率的增加显著相关。同时流感病毒合并感染显著增加了接受有创机械通气的几率和住院死亡率的几率。 可以看出，当下做好新冠防治的同时重视流感的防治也非常重要。 如何做好流感、新冠的并行管理？ 疫苗接种是减少流感和新冠感染的有效手段[7-8]，《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022～2023）》[9]中提到18 岁及以上人群同时接种灭活流感疫苗和新冠疫苗安全性和免疫原性是可以接受的，同时接种时应在两侧肢体接种部位分别进行接种。建议加强接种后的不良反应监测。 当然除了疫苗接种，基础的预防措施也不能少。在呼吸道疾病高发的当下，对就诊的患者及家属也多告知注意做好流感、新冠等的多病同防，如尽量减少去人群聚集场所，加强个人防护，主动戴口罩、勤洗手、多通风等[7-8]。 前面提到流感和新冠从症状上非常相似[7-8]很难区分，隐藏在新冠之下的流感可能被忽略。 那么诊疗中遇到流感样病例或者确诊流感的患者如何处理才更合适呢？ 《成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识（2022）版》[10]指出在流感流行季，对重症或有重症流感高危因素的「流感样病例」（定义为发热（腋温 ≥ 38 ℃）、伴咳嗽或咽痛，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据）或临床怀疑流感特殊临床表现的患者，应留取鼻咽拭子或口咽拭子进行病原学检测，以明确诊断。但要注意的是，应尽早给予抗流感病毒药物治疗，不必等病原学结果（中等证据，强推荐）。 此外，为减少并发症和严重疾病的发生风险，建议对具有以下情况之一的疑似或确诊流感患者立即启动抗病毒治疗，不论是否接种过流感疫苗[10]： ① 因流感需要住院的患者，不论住院前的发病时间长短（中等证据，强推荐）； ② 有流感重症高危因素的就诊患者，不论就诊前发病时间长短（中等证据，强推荐）； ③ 门急诊就诊、病情严重的患者，不论发病时间长短（中等证据，强推荐）； ④ 非重症且无重症流感高危因素的患者，应充分评估风险和收益，考虑是否给予抗病毒治疗（中等证据，强推荐）。 目前主要的抗病毒药物有病毒 RNA 聚合酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、血细胞凝聚素抑制剂、M2 离子通道阻滞剂等。发病 48 h 内进行抗病毒治疗可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间。同时对特殊人群的保护也具有重要的补充作用，尤其是我国内地居民流感疫苗普及程度普遍较低的情况下[10]。
奥司他韦属于神经氨酸酶抑制剂，是抗流感治疗的一线用药，对甲型流感、乙型流感均有效。可使流感患者的病程缩短 30%，病情严重程度减轻 38%；也可使流感并发症高风险人群发热时间缩短 37%，流感并发症发生风险下降约 30%；与未使用抗病毒药物者相比，使用奥司他韦患者死亡风险降低 19%；若在发病 48 h 内使用，病死率可降低 50%，安全性良好[10]。 表 1 奥司他韦用法用量总结[8,11]
清楚了奥司他韦在流感治疗中的作用和用法，对于发热门诊或线上咨询中常会遇到的这个问题又该如何回答呢：「医生，都是抗病毒的药，奥司他韦能用来治疗新冠吗？」 从目前已有的研究来看，可能还没有一致性的结论。 奥司他韦治疗新冠的有效性尚无一致性结论 从已知机制上看，奥司他韦通过作用流感病毒表面神经氨酸酶抑制子代病毒从细胞内释放，起到治疗和预防流感的作用[8]，而冠状病毒表面分布的蛋白主要是 S 蛋白，未发现有神经氨酸酶[7]，相当于没有作用靶点。但也有研究发现 SARS-CoV 刺突蛋白的活性位点与流感病毒的神经氨酸酶相似[12]，且有研究显示，入组的部分 COVID-19 受试者血浆 N-乙酰神经氨酸和神经氨酸酶水平升高，并在感染后 1 个月恢复，表明唾液酸和神经氨酸酶在 COVID-19 疾病发展中可能具有重要作用[13]。因此，对神经氨酸酶抑制剂进一步研究或存在治疗的可能。 那么，相关研究的结果如何？ 武汉同济医院进行的一项回顾性研究[13]显示，相较于未接受神经氨酸酶抑制剂治疗的新冠住院患者，接受神经氨酸酶抑制剂治疗与较低的死亡率（5.8% vs 12.6% P < 0.001）和更低的危重症转化率（14.2% vs 22.4% P = 0.001）相关。 同时研究还发现接受神经氨酸酶抑制剂治疗的患者，急性心脏损伤的发生率更低[13]。一项囊括 2019 年 12 月 1 日起在全球发表的奥司他韦治疗新冠的荟萃分析也表明，奥司他韦在缩短新冠患者的住院时间以及降低心脏不良事件中可带来获益[12]。 另有研究认为，早期使用奥司他韦，可降低门诊 COVID-19 患者的发热持续时间[14]。 但 JAMA 上发表的武汉大学中南医院关于新冠的一篇论文则显示，奥司他韦等药物并没有显示明显作用[15]。 从已知机制上奥司他韦无法作用于新冠病毒，但临床研究中又出现有效报道，是否可能存在其他的作用机理目前尚不可知。可以说奥司他韦对新冠有效/无效结果的矛盾性目前还没有解决。最新版新型冠状病毒感染的诊疗方案也并未做出推荐[7]。 未来，奥司他韦在新冠感染治疗中究竟能不能有更多进展，需要更多的研究（尤其是随机对照试验）来获得支持或反对奥司他韦治疗新冠感染疗效的有力证据[12]。 小结 流感病毒可促进新冠病毒入侵和复制，且流感、新冠双重感染可能加重病情。流感、新冠叠加流行风险下，除同时做好两种疾病的疫苗接种和基础预防，也要特别重视疑似或确诊流感患者的早期抗病毒治疗。作为一线药物，奥司他韦在抗流感病毒中具有良好的有效性和安全性，目前其在新冠中的作用尚无一致性结论。 内容策划：杨兹 内容审核：周洁 题图来源：图虫创意 |
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