东京大学团队用抗PD-1抗体，改善非酒精性脂肪性肝炎发病机制

PD-L1（ProgrammedDeath-Ligand1）是生物体内的一种跨膜蛋白，被命名为细胞程序性死亡配体1，在生物体内能够与细胞程序性死亡受体1（PD-1，ProgrammedDeath1）结合，抑制机体免疫。

同时，使 T 淋巴细胞内的细胞毒性 T 淋巴细胞（CD 8+T 细胞）的增生能力和活化 PD-L1 能力下降。因此，PD-L1 与 PD-1 又被戏称为细胞内的“免疫检查点”。

生物体内的衰老细胞会随着年龄的增长在体内迅速堆积，导至器官组织内稳态失衡并异质性表达出 PD-L1。这会引发各种与年龄相关的疾病。

然而，人们却对衰老细胞堆积背后的分子机制、以及衰老细胞之中改善衰老过程的潜在靶点了解甚少。

近日，日本东京大学医学科学研究所中西诚（Makoto Nakanishi）教授和团队通过阻断细胞中 PD-L1-PD-1，可以减少衰老细胞中 PD-L1 的表达，并证明了抗 PD-L1 抗体等药物对于生物机体抗衰老具有良好的效果。

（来源：Nature）相关论文以《阻断 PD-L1-PD-1 可以治疗衰老》为题，发表在 Nature 上。

为了研究 PD-L1+ 细胞数量的变化，研究人员用 p 16-creERT 2-tdTomato 小鼠模型探究了 PD-L1 在衰老细胞中的表达，对不同年龄段小鼠细胞进行了可视化观察。

图 | 衰老小鼠细胞中表达 PD-L1 更多

（来源：Nature）

在此过程中，研究者分别检测了不同年龄段小鼠细胞表达 PD-L1 的数量。结果显示，24-26 月龄小鼠细胞中表达 PD-L1 的细胞数量明显大于 2 月龄的年轻组。并且老年小鼠 PD-L1+ 细胞数量也在肝脏和肾脏中有所增加。

接下来，研究者对这些细胞进行了脉冲标记，并在 2.5 月龄的小鼠细胞内注射了抗肿瘤药，然后，对 3、6 和 9 月龄小鼠实施安乐死。

体内动力学结果也表明，在肺、肝、肾中，9 月龄组的 PD-L1+ 细胞比例高于 3 月龄组和 6 月龄组的细胞比例，这表明随着小鼠年龄的增长，PD-L1+ 衰老细胞呈现不断积累的趋势。

论文提到，由于与衰老相关的转录调控因子发生改变，PD-L1+ 衰老细胞的数量也会变化；PD-L1+ 衰老细胞中相关蛋白酶也会随之改变，体现为 PD-L1 的降解量变少。

PD-1 免疫治疗是否能显著减少衰老细胞，从而治疗衰老与衰老导至的相关疾病呢？

图 | 抗 PD-1 单克隆抗体显著减少衰老细胞

（来源：Nature）

在过去十年间，抗 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体疗法促进癌症免疫治疗取得了实质性进展。该类抗体作为“免疫检查点”抑制剂，能够阻断 PD-L1 与 PD-1 的结合，从而使免疫系统能够发现并杀死肿瘤细胞。

研究人员发现，衰老小鼠会表现出运动能力下降等现象，被注射抗 PD-1 单克隆抗体后，老龄（17.5 个月）野生型小鼠的力量和运动技能明显改善，而在幼龄（3 个月）小鼠中未观察到这些效果。

图 | 抗 PD-1 单克隆抗体能够显著改善衰老小鼠表型

（来源：Nature）

另一项研究进一步表明，衰老细胞会诱发机体患非酒精性脂肪性肝炎，而抗 PD-1 单克隆抗体能够治疗该种疾病。

在实验过程中，研究人员给小鼠喂食缺乏胆碱与高脂肪的饮食，诱导非酒精性脂肪性肝炎的出现。

与正常饲料喂养的小鼠相比，喂食特殊饮食的小鼠会表现出肝脏脂滴和纤维化增加，体内转氨酶等含量升高。这些现象都表明已成功诱导小鼠发病。

图 | 抗 PD-1 单克隆抗体与衰老细胞裂解药物 ABT 263 效果相近

（来源：Nature）

实验结果显示，抗 PD-1 单克隆抗体组和衰老细胞裂解药物 ABT 263 组都成功改善了非酒精性脂肪性肝炎的发病机制。还进一步显示出，与衰老细胞裂解药物 ABT 263 组相比，抗 PD-1 单克隆抗体组在改善肝脏脂肪变性方面有所助益。

图 | 给药后的体重和血清总胆固醇水平

（来源：Nature）

此外，体重和血清总胆固醇水平显示出类似的趋势，表明清除 PD-L1+ 衰老细胞可能增加肝脏的低密度脂蛋白分泌，减少非酒精性脂肪性肝炎发病过程中的脂质积累。

值得注意的是，除肝纤维化外，抗 PD-1 单克隆抗体和培西达替尼（PLX 3397）药物的联合治疗也能够改善非酒精性脂肪性肝炎的发病。

在临床使用此种方法的时候，为规避免疫治疗过程中可能出现的风险，研究者需要在免疫治疗衰老的过程中对相关方案进行优化，例如增强患者体内的免疫平衡性与对急性炎症的耐受性，并提升组织自我修复的速度。

此外，需要针对患者体内的生理变化及时减少给药剂量和频率，从而减轻衰老细胞减少过程中可能产生的不良反应。