先别急着抢！这些新冠“特效药”究竟多有效？

2022-12-27 17:24| 编辑: 归去来兮| 查看: 1181| 评论: 0|来源: 医学界 | 作者：张驰程

摘要: 哪些患者使用新冠“特效药”能显著获益？

哪些患者使用新冠“特效药”能显著获益？现有临床研究提供的科学数据可为你提供参考。抗病毒治疗药物都是处方药，应在医生的指导下严格按说明书用药，使用时要特别注意药物之间的相互作用。

撰文 | 张驰程

随着新冠病毒的感染人数不断攀高，对乙酰氨基酚、布洛芬等退烧药异常抢手，供不应求。除了退烧药、感冒药等这类对症治疗的药物外，重症患者的增多，令新冠“特效药”越来越受关注，需求越来越大。

“群众是否有必要使用新冠‘特效药’？能否自行服用？”

针对这一问题，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强教授12月20日在国务院联防联控机制新闻发布会上表示，目前大部分人感染新冠病毒后表现为轻型或无症状，但也有少部分人表现为肺炎，尤其是有基础病或者未接种疫苗的老年患者，都属于重症高风险人群。对重症高风险人群，要进行早期干预。

所谓新冠“特效药”，即抗新冠病毒治疗药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》推荐的抗病毒治疗药物包括：Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）、阿兹夫定和单克隆抗体^[1]。王贵强认为，早期使用这些药物可能减少重症发生，缩短病程，缩短病毒的排毒时间，但他也强调，这些抗病毒药物应该在医疗机构、在医生指导下使用。

新冠“特效药”究竟多有效？哪些患者使用这些药物能显著获益？“医学界”盘点相关临床研究，试图通过科学数据为你提供参考。

Paxlovid：治疗老年患者效果显著

由辉瑞公司研发的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）授权用于治疗新冠肺炎的口服小分子药物，今年2月在我国获得国家药监局的附条件批准进口注册，其适应症为：成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。

公开报道称，Paxlovid能显著降低新冠患者住院或死亡风险，降幅高达88％。这一令人“惊艳”的数据来源于2/3期临床试验——EPIC-HR研究^[2]。

顾名思义，这是一项在高危人群（High Risk，HR）中开展的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入2246例成人患者，受试者均未接种过疫苗，且具有≥1个进展为重症的风险因素。研究的主要终点是修正后意向性治疗（mITT）人群（即出现症状3天内启动治疗、且基线时未曾/未来不打算使用单克隆抗体治疗的受试者）接受治疗28天时，因新冠感染导至住院或任何原因导至死亡的患者比例。

疗效结果显示：

对mITT人群的中期分析表明，和安慰剂组相比，Paxlovid组中因新冠感染导至住院或任何原因导至死亡的患者比例显著更低（7.01% vs 0.77%，P<0.001），相对风险降低了89.1%。
对mITT人群的最终分析表明，在接受治疗第28天时，Paxlovid治疗组和安慰剂组中因新冠感染导至住院或任何原因导至死亡的比例分别为0.72％与6.45%，两组数据的差异具有统计学意义（P<0.001）。Paxlovid治疗组的相对风险降低了88.9％。安慰剂组共报告了9例死亡，而Paxlovid治疗组的死亡病例数为0。
在出现症状后5天内接受治疗的患者群体中，分析结果表明，在治疗28天时，Paxlovid治疗组和安慰剂组中，因新冠感染导至住院或者任何原因导至死亡的患者比例仍然具有显著差异（0.77% vs 6.31％，P＜0.001），Paxlovid组的相对风险降低87.8%。

在出现症状5天内接受治疗的患者中，治疗28天时，Paxlovid治疗组与安慰剂组因新冠感染导至住院或者任何原因导至死亡的患者比例存在显著差异

值得注意的是，EPIC-HR研究开展时，正值德尔塔毒株流行期，而当前流行的主要是奥密克戎毒株，致病力与毒性较低。再者，疫情暴发后，新冠疫苗覆盖率不断扩大，如在我国，新冠疫苗的覆盖人数在全国总人口的占比已经高达九成以上。对已接种过疫苗的奥密克戎毒株感染者，Paxlovid治疗是否有效？对此，辉瑞公司开展了另一项针对标准风险（standard risk，SR）患者的临床研究，即EPIC-SR研究^[3]。

这同样是一项随机、双盲、安慰剂对照的2/3期临床试验，入组标准包括：①≥18岁；②在入组前5天内确认新冠病毒感染；③入组后5天内出现症状；④有至少1种特征或潜在状况与新冠肺炎引发严重疾病的风险上升相关，且患者已完成新冠疫苗接种；或没有与重症新冠肺炎风险相关的特征，但患者未接种疫苗或上次接种新冠疫苗的时间在12个月之前。

EPIC-SR研究研究共纳入1153例患者，按1:1随机分为两组，分别接受Paxlovid治疗或安慰剂治疗。然而，EPIC-SR研究未能达到主要终点（患者自我报告连续4天症状减轻）。在关键次要终点（住院或死亡）方面，与安慰剂组相比，Paxlovid组的相对风险降低了51％（Paxlovid组：5/576；安慰剂组：10/569），但未达到显著差异。在接种过疫苗的感染者中，Paxlovid组住院或死亡的相对风险降低57％，但差异同样不具备统计学意义。2022年6月14日，辉瑞公司称，由于在标准风险的患者群体中观察到的住院率和死亡率都非常低，已终止EPIC-SR研究^[3]。

除了EPIC-HR和EPIC-SR以外，辉瑞公司还开展了2/3期临床试验EPIC-PEP研究^[4]，旨在评估Paxlovid是否有效减少暴露后新冠感染的风险。该研究纳入了2957例成年人的数据，这些受试者的快速新冠抗原检测结果为阴性，且曾经在96小时内接触过有症状且最近新冠检测呈阳性的个体。受试者按1:1:1的比例随机分为三组，分别：①使用Paxlovid治疗5天，随后使用安慰剂治疗5天；②使用Paxlovid治疗10天；③使用安慰剂治疗10天。

结果显示，与安慰剂组相比，使用Paxlovid治疗5天和10天的患者，感染的风险分别降低了32％与37％。然而这些结果在统计学上并无显著差异，未能达到主要终点，表明Paxlovid不具有暴露后预防的效果。

随机对照试验（RCT）是临床证据的金标准，但它也存在一定局限性。相对而言，真实世界研究(RWS)具有来源人群多样、入排标准宽松、随访时间长、结局指标全面等特点，其研究结果可以作为RCT的补充。

2022年9月，《新英格兰医学杂志》发布了Paxlovid在以色列患者人群中开展的真实世界研究结果^[5]。这是一项观察性、回顾性队列研究，样本量高达109254例，其中3902例（4%）患者在研究期间接受了Paxlovid治疗。研究开展期间，以色列流行的优势毒株为奥密克戎毒株。

结果显示，65岁及以上的患者接受Paxlovid治疗后，因新冠感染造成住院的比例为14.7/10万人-天，因新冠造成的死亡共2例，相对于未接受Paxlovid治疗的患者，其住院风险降低73%（调整后HR：0.27；95% CI：0.15-0.49），死亡风险降低79％（调整后HR：0.21；95% CI：0.05-0.82）。但在40岁~64岁的患者群体中，无论患者是否接受Paxlovid治疗，因新冠感染造成的住院和死亡风险都没有显著差异。

真实世界研究中，65岁及以上患者（图A）和40~64岁患者（图B）住院累积风险比

10月，顶级期刊《柳叶刀》发布了molnupiravir与Paxlovid两款新冠口服药治疗中国香港奥密克戎感染者的真实世界研究^[6]（详见：《柳叶刀》上线香港真实世界研究：新冠口服药显著降低老年人的感染死亡率）。其研究对象主要为年龄超过60岁，且未完成疫苗接种的奥密克戎感染者。研究结果表明，早期使用Paxlovid能有效降低老年患者住院率与死亡率，并减少住院后的疾病进展与死亡风险。12月，该研究团队于《柳叶刀-传染病》发布了另一项针对感染奥密克戎BA.2毒株的住院患者的真实世界研究，其研究对象同样主要为未完成疫苗接种的老年（≥65岁）患者。结果表明，这些患者早期使用Paxlovid治疗，能有效降低全因死亡率，减少复合疾病进展结局以及需要氧疗的风险^[7]。

阿兹夫定：更多研究结果尚待发表

阿兹夫定被称为我国“首个具有完全自主知识产权的口服小分子新冠病毒治疗药物”。2022年7月，河南真实生物科技有限公司宣布，阿兹夫定片治疗新型冠状病毒肺炎适应症注册Ⅲ期临床试验结果达到预期，正式向国家药品监督管理局提交上市申请^[8]。7月25日，国家药监局附条件批准阿兹夫定片新增适应症，用于治疗普通型COVID-19成年患者。

在中华医学会第十七次全国传染病术会议和第14届中国医师协会感染科医师大会上，首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授对阿兹夫定的国内外临床研究结果进行了介绍^[9,10]。张福杰教授称，目前阿兹夫定已在中国、俄罗斯、巴西开展过抗新冠病毒的全球临床试验。在我国进行的Ⅲ期研究由首都医科大学附属北京地坛医院牵头，是一项由全国11家中心参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入348例18~75岁轻型和普通型COVID-19患者，按照1:1随机分别给予阿兹夫定5mg，每日一次+基础治疗和安慰剂+基础治疗，试验方案治疗最多14天。研究结果显示，阿兹夫定治疗后第5天，病毒载量下降显著高于对照组。

阿兹夫定Ⅲ期临床研究中，病毒载量较基线变化的分析结果

在巴西开展的临床研究纳入了180例患者，结果显示，试验组受试者最终临床状态改善比例显著高于对照组受试者，且核酸转阴时间、住院时间均显著低于对照组受试者。

俄罗斯Ⅲ期临床研究共纳入314例患者，观察第7天时症状改善的比例和时间。结果显示，试验组临床病情得到改善的比例显著高于对照组（40.43%与10.87%），达到临床优效结果，且临床状态改善时间显著低于对照组（10天vs 13天，p＜0.001）。

目前阿兹夫定的Ⅲ期临床研究尚未在学术期刊上正式发表，更多细节仍然有待披露。

中和抗体：病毒不断变异，能否维持疗效？

安巴韦单抗注射液是清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛华创医药技术（北京）有限公司合作研发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物。2021年12月，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法获得国家药监局应急批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年新型冠状病毒感染患者。其中，青少年（12-17岁，体重≥40kg）适应症人群为附条件批。

这项上市批准主要基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2试验3期的中期及最终结果^[11,12]。腾盛博药称，该研究全球多个临床试验中心开展，包括美国、巴西、南非、墨西哥、阿根廷和菲律宾，共纳入837例门诊COVID-19患者。2021年10月公布的中期结果显示：

与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的COVID-19门诊患者住院及死亡复合终点降低78%，具有统计学显著性（未调整，单侧检验P值<0.00001）。

在症状出现后5天内接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法治疗的受试者中，2％进展为住院或死亡，而安慰剂组为11%（21/197）。

在症状出现后6至10天接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法治疗的受试者中，有2％（5/222）进展为住院或死亡，而安慰剂组的受试者中，这一比例为11%（24/222）。该分析还显示，治疗组在28天内无死亡，而安慰剂组有8例死亡。

该试验的最终结果则表明，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法联合疗法使临床进展高风险的COVID-19门诊患者住院及死亡复合终点降低80%，具有统计学显著性。截至28天的临床终点，治疗组为0死亡，而安慰剂组有9例死亡。

ACTIV-2试验表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能有效减少COVID-19门诊患者的住院与死亡风险，它对于已住院的患者是否有效？2022年5月，《柳叶刀-传染病》发布了一项在COVID-19住院患者中开展的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验，遗憾的是，结果表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗未显示改善临床结局的疗效^[13]。

但众所周知，新冠变异株有着极强的免疫逃逸能力，这为中和抗体药物的应用带来了严峻挑战。面对质疑，腾盛博药称，独立实验室的研究结果表明，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法对奥密克戎BA.4/5及BA.2.12.1亚型变异株保持中和活性^[14]。

然而，日前北京大学生物医学前沿创新中心、北京昌平实验室曹云龙/谢晓亮课题组联合中国食品药品检定研究院王佑春课题组于《自然》杂志发表的研究显示，多数现存抗体药物对奥密克戎中和活性大大下降，其中也包括安巴韦单抗/罗米司韦单抗（即BRⅡ-196+198）^[15]。

奥密克戎亚型对中和抗体药物的逃逸情况

中医治疗：尚有待“自证”

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》推荐了多种中医治疗方案，其中的“爆款”药物连花清瘟胶囊被很多使用者追捧，但其在科学上距离“自证”新冠疗效还有多远？（详见今年4月文章：“自证”新冠疗效，连花清瘟还有多远？）。时隔8个月，“医学界”再度以“连花清瘟”为关键词在“中国临床试验注册中心”网站进行检索，结果显示，新冠防治相关试验增加了4项，但仅有一项儿童无症状及轻型COVID-19的单中心、回顾性队列研究已经启动。此外，2022年2月11日注册的连花清瘟国际多中心临床研究，其征集研究对象情况仍显示为“尚未开始”。

结语

时至今日，我们与新冠病毒“短兵相接”，疫情防控的工作重心从防控感染转向医疗救治，几种抗新冠病毒药物也陆续投放市场，引来大量关注与热议（直至疯抢）。但正如王贵强教授在新闻发布会上所强调的，抗病毒治疗药物都是处方药物，应在医生的指导下严格按说明书用药。例如，使用Paxlovid时要特别注意药物之间的相互作用，辛伐他汀、胺碘酮等老年患者常用药均为Paxlovid配伍禁忌的药物；中重度肝功能损伤患者、中重度肾功能损伤患者、曾患有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定。

参考文献：

[1]《新型冠状病毒肺炎防控方案》（第九版）.

[2]Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408.

[3]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting

[4]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

[5]Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M,et al. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Sep 1;387(9):790-798.

[6]Wong CKH, Au ICH, Lau KTK,et al.Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir plus ritonavir against mortality, hospitalisation, and in-hospital outcomes among community-dwelling, ambulatory patients with confirmed SARS-CoV-2 infection during the omicron wave in Hong Kong: an observational study. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1213-1222.

[7]Wong CKH, Au ICH, Lau KTK,et al.Real-world effectiveness of early molnupiravir or nirmatrelvir-ritonavir in hospitalised patients with COVID-19 without supplemental oxygen requirement on admission during Hong Kong's omicron BA.2 wave: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2022 Dec;22(12):1681-1693.

[8]https://mp.weixin.qq.com/s/LXaq4p_v0unYoFN0GaRfkw

[9]https://mp.weixin.qq.com/s/zIYVe6hIdph1hlt7HCGELA

[10]https://mp.weixin.qq.com/s/vue96LrIQJoIJYpR95rIUQ

[11]https://cn.briibio.com/news-detail.php?id=372#news

[12]https://cn.briibio.com/news-detail.php?id=1598#news

[13]ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) Study Group. Efficacy and safety of two neutralising monoclonal antibody therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII-198, for adults hospitalised with COVID-19 (TICO): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2022 May;22(5):622-635.

[14]https://cn.briibio.com/news-detail.php?id=1707#news

[15]Cao Y, Jian F, Wang J, et al.Imprinted SARS-CoV-2 humoral immunity induces convergent Omicron RBD evolution. Nature. 2022 Dec 19.

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