《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》带给我们的思考

6月28日，CDME发布了《与肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验》，引起伴随诊断行业重点关注。大剑哥对这部指导原则也是期待已久，在6月26日中国非公立医疗机构协会病理学专业委员会的汇报上讲解了该法规的征求意见稿，想不到2天以后，正式指导原则就公布了。

指导原则的原文可以参考链接：与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则 考虑到大部分药物和诊断业内同道并不具备法规的解读能力，看不出法规背后的逻辑思路，大剑哥在这里为大家进行剖析讲解。关于法规的解读能力，如同大家小时候学习英文，一般有三种境界：1. read between the line；2. read behind the line；3. read beyond the line; 大家可以慢慢体会。

1. CDx开发决策模型

《与肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》的前言和适用范围，其实隐藏了一个抗肿瘤药物同步研发的决策模型，详见下图。根据抗肿瘤药物的靶点特征寻找适合的伴随诊断试剂，首先按照是否有上市产品进行划分，已上市产品如能满足需求，接下来的工作重点就是如何进行产品变更，成为伴随诊断试剂。如果没有已上市产品满足需求，接下来需要对产品开发进行大体规划，是否需要升级迭代。如果规划的伴随诊断产品比较稳定，那可以直接与药物进行共同开发。如果规划的伴随诊断产品存在升级、迭代或者内部淘汰等情况，那就需要先设立CTA与药物共同开发，后面再用新一代伴随诊断产品做桥接试验，替代CTA。

2. CDx的性能研究

顺着上述决策模型，在性能研究部分，已有上市产品开发CDx相对于全新CDx要求简单，免去了部分性能验证。《注册审查指导原则》中伴随诊断试剂/CTA相关要求和伴随诊断试剂临床性能研究都属于CDx的性能研究（非临床和临床）。非临床性能部分展开的描述较多，比如“该方法的试剂组成、操作步骤、适用仪器、检测实验室应固定，且经过性能评估。临床试验过程中不建议使用多种分析方案、不同技术或缺乏跨实验室可再现的方法作为CTA”。其中核心内容在于，待开发的伴随诊断试剂应该是较为成熟的产品，具备产品技术要求和检测报告，与同类产品做过验证，并且在不同实验室都进行了验证。

临床阳性判断值研究，业内又称为cutoff值研究，需要结合抗肿瘤药物的临床阶段。我们一般将药物临床分为探索性临床和关键性临床两个阶段。探索性临床对cutoff值要求宽松一些，但是关键性临床必须严格遵循cutoff值作为受试者入组治疗的依据。

试剂临床性能研究中提到了结果重现性研究，这与非临床性能中的不同实验室之间验证是相同思路。在实际操作中，可以参考CMDE近期颁布的：PD-L1检测试剂临床试验—结果重现性研究注册审查指导原则

3. CDx的临床试验策略

指导原则的五、六、七、八部分都提到了如何开展CDx与药物的同步临床试验，真实的实操案例非常复杂，而且决策权更多掌握在药企手中。大剑哥在这里稍微展开讲一些干货。

首先是单臂试验（Single Arm Trial，SAT），正巧近期CDE公布了STA用于支持抗肿瘤药上市申请的技术指导原则，里面提到了伴随诊断，概述如下：在临床试验中，可利用生物标志物筛选富集预后更差、治疗难度更大的人群。由于单臂临床试验可适用于具有临床急需性的难治人群，因此单臂临床试验中，也可能需要采用富集人群策略，即以特定生物标志物识别预后更差的难治人群。当需要采用特定方法进行患者筛选/诊断时。建议及早考虑伴随诊断的同步开发。

指导原则还提到了目前抗肿瘤药物开发常用的篮式试验和伞式试验，篮式试验是将带有相同靶点的不同肿瘤病例放进一个临床试验中进行抗肿瘤药物的研究，涉及到不同肿瘤类型适应症，相比于过去需要特定肿瘤类型适应症，是一个巨大的进步。目前临床药物开发领域，只在MSI-H/dMMR和NTRK不限特定适应症的实体瘤取得成功，其他生物标志物进展很缓慢。

伞式试验同一肿瘤人群，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物，可以快速进行CDx多联检。实际案例中，该试验设计更加适合NGS基因测序类产品，同时检测多个靶向基因的状态。蛋白类标志物作为CDx用于伞式试验，存在一定的挑战，需要新的方法学取得突破，例如流式荧光或mIHC，才能实现蛋白的实时多联检。

4. 桥接试验的玄机

最后，跟大家聊一聊桥接试验的玄机。指导原则多次提到了桥接试验，比如在CTA试剂开发部分，需要将定型的CDx与之前的CTA进行桥接试验；在接受境外临床试验数据部分，如果同步开发临床试验境内外使用不同的伴随诊断试剂，也需要做桥接试验。桥接试验听上去很简单，找到既往试验中的剩余样本，重新检测，比较两次CDx的结果一致性。真正实操桥接试验有很多玄机。比如剩余样本的管理、保存、溯源、所有权问题、遗传审批、样本运输、两次检测间隔较大、可能的生物标志物降解，都是进行桥接试验的巨大挑战。

解决上述挑战，还需要从科学角度出发，做好样本管理工作，试验设计需要有前瞻性。在此大剑哥强烈建议，国内伴随诊断公司需要建立规范的中心实验室和样本库，才能有较大把握承接桥接试验。如果样本库和中心实验室能力不足，完成CTA检测的剩余样本，很难再次进行高质量检测，也就丧失桥接的机会。