体外诊断试剂标准品、校准品、质控品那些事儿
2022-6-6 18:04|
编辑: 归去来兮|
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评论: 0|来源: 水木济衡 | 作者：王军
摘要: 在体外诊断（IVD）产品研发、生产、使用、监管等过程中各自扮演什么角色？
在工作中，我们会经常看到、听到标准品、校准品、校准物、定标液、参考品、质控品、质控物、对照品、标准物质等众多名词术语。有些同仁特别是年轻的从业者常常会被这些术语搞糊涂，它们具体的含义是什么？是一回事吗？有什么联系？又有什么区别？在体外诊断（IVD）产品研发、生产、使用、监管等过程中各自扮演什么角色？问题这么多，其实也不怨大家，因为这些术语太混乱了，这个现象存在的原因是多方面的，比如，有些术语已经过时了，但是大家习惯了很难摒弃；IVD作为新兴产业，其发展的过程也是在向药品、分析化学、计量学等其他领域学习的过程，导至众多术语并存；另外IVD行业发展较快，规范化、标准化本身也需要一个过程。这些问题催生了笔者想写一个关于标准品、质控品的文章，将个人对这些术语的理解用通俗的语言分享给大家，希望能对同仁们有所帮助。由于水平有限，文中有些内容也不一定保证全是正确的，有不对的地方请大家指正出来,一同交流、共同提高。
要想弄明白上述所有的名词术语，我们先要了解参考物质/标准物质（reference material，RM）这个术语。大家切记：无论是参考物质，还是标准物质，对应的英文术语只有一个，那就是reference material，缩写RM。《国际计量学词汇-基础和通用概念及相关术语》（VIM）对reference material的定义是这样的：具有足够均匀和稳定的特定特性的物质，其特征被证实适用于测量中或标称特性检查中的预期用途。
我们国家的计量技术规范JJF 1001《通用计量术语及定义》给出了计量常用的术语及定义，其依据也主要是VIM，JJF 1001文中对应reference material同时给出了2个并列的中文术语：参考物质和标准物质，也就是说参考物质和标准物质都指向同一个术语“reference material”。这个问题我也曾请教过计量领域的专家，他们解释说reference material直译过来是参考物质，但是“参考”一词在中文语境中是“参照、借鉴”之义，例如参考文献、参考书籍等，与reference material定义大相径庭，依据reference material定义，其用途是测量或检查活动的标准或标尺，因此JJF 1001就同时给出了2个中文术语“参考物质”与“标准物质”，但是计量界用“标准物质”更多一些。我们IVD领域有专门的术语标准GB/T 29791.1(等同转化ISO 18113.1)，对reference material采取的直译即“参考物质”，而没有保留“标准物质”，原因主要有两点，一是经过计量学对我们的教育，我们基本能明白“参考物质”不是字面上的“参考”之义；二是在IVD领域，我们除了强调参考物质，还强调参考测量程序、参考测量实验室组成的参考测量系统，因此统一为“参考”更顺畅一些。
关于参考物质/标准物质（以下我简称参考物质），大家要记住的第二点就是：这个术语的范围很大，RM是个大家族，囊括了校准物、质控物、有证标准物质。参考物质的定义是具有足够均匀和稳定的特定特性的物质，其特征被证实适用于测量中或标称特性检查中的预期用途。这里的预期用途主要包括校准、给其它物质赋值或提供质量保证。因此，只要能满足上述定义的物质都属于参考物质的范畴。
这里要提到有证标准物质（certified reference material，CRM），根据VIM和JJF 1001，其定义是：附有由权威机构发布的文件，提供使用有效程序获得的具有不确定度和溯源性的一个或多个特性量值的标准物质。简单地说，有证标准物质就是权威机构认可的，提供有不确定度和溯源性的参考物质，其制备、定值、证书等环节符合ISO导则31、34、35等国际文件规定。
第三点要说明的是：在我们日常工作中，一般谈到“标准物质”我们习惯特指权威机构认可或者发布的参考物质，例如国家一级标准物质(GBW)和二级标准物质（GBW(E)），还有药监局发布的体外诊断试剂国家标准物质。
第四点要补充的是：“参考品”、“标准品”，以及后面要谈到的“校准品”、“质控品”这些术语都不太规范，尽量少用，在工作中要逐渐习惯用“参考物质”、“标准物质”、“校准物”、“质控物”，毕竟这个行业的进步需要我们每个从业者去推动。
这4个名词实质都是一回事，英文术语指向一个，即“calibrator”，其用途都是校准体外诊断试剂或系统的。医学检验大部分项目都属于生物测量，生物测量基本上为相对测量，我们要有一个或者几个已知浓度的校准物，用IVD试剂在仪器上去测试，得到这些校准物的信号（例如吸光度、发光强度等），建立浓度值与信号值的关系，这就是校准曲线（又称定标曲线），这样测试未知的临床标本时，有了标本的信号值，就能用校准曲线去推算标本的浓度值。可想而知，校准物的这个已知浓度值就非常重要，它直接决定了临床标本测量值的正确与否，这就涉及到了校准物赋值的计量溯源性，关于这块内容，后续文章会专门去谈。这4个名词中，规范叫法的是“校准物”。校准品和定标品都是通俗的叫法，定标液强调的是液体状态，常用的还有冻干的校准物。
按照级别和用途，校准物又分为产品校准物（product calibrator）和工作校准物（working calibrator）。产品校准物是提供给用户，校准试剂用的。工作校准物，又被称为主校准品（master calibrator），或制造商内部校准物，工作校准物在制造商内部使用，承担着非常重要的作用，校准制造商常设测量程序（standing measurement procedure, 制造商常设测量程序可以简单理解为就是常规的检测系统，但是维护和质量控制更为严格，不确定度更小）,将较高级别的参考物质的正确度传递给产品校准物。质控物和质控品是一回事，对应英文术语“control material”，其定义是：被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。在IVD行业，很少使用对照品这个术语。从质控物的定义可以看出，质控物包含的范围广、种类多。按照质控物的用途，可以将质控物分为正确度质控物、精密度质控物，当然也可以有线性质控物、检出限质控物、干扰评价用质控物；按照质控物的使用场景，可以分为室间质评用质控物、室内质控用质控物；按照质控物有没有给出标称值，又分为定值质控物、非定值质控物；从质控物的提供者来分，又可分为试剂厂商提供的质控物、第三方质控物。注意，以上各种分类是基于不同的维度，在日常工作中会经常交叉，比如室内质控用质控物一般是精密度质控物、非定值质控物、第三方质控物。
这一节再花点笔墨说说“参考品”。如前文所述，参考品的规范叫法应该是“参考物质”，但在IVD行业，特别是注册环节，习惯了叫“参考品”，例如中检院定期发布的“注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品目录”。在体外诊断产品的行业标准、注册技术审查指导原则中也会经常使用“参考品”、“国家参考品”、“企业参考品”。行业标准里对定性产品通常这样规定：检测国家参考品和/或经标化的企业参考品，应符合相应要求。注册技术审查指导原则中通常也会有这样一段话“对于已经有国家标准品的检验项目，在注册检验时应采用相应的国家标准品进行，对于目前尚无国家标准品的项目，生产企业应建立自己的参考品体系并提供相应的内部参考品”。“参考品”这个说法可能是来源于药品，《国家药品标准物质技术规范》将生物检测标准物质分为生物标准品和生物参考品，文件中这样规定：“生物检测用国家药品标准物质系指用于生物制品效价、活性、含量测定或其特性鉴别、检查的生物标准品或生物参考物质，可分为生物标准品和生物参考品。生物标准品系指用国际生物标准品标定的，或由我国自行研制的(尚无国际生物标准品者)用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位（IU）或以单位（U）表示。生物参考品系指用国际生物参考品标定的，或由我国自行研制的（尚无国际生物参考品者）用于微生物（或其产物）定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位（IU）表示。” 这种规定，可能也是来源于WHO，WHO 的International Biological Reference Preparations（IRP）分为三类：International biological measurement standard、reference reagent和international reference panel。概括起来，注册检验用体外诊断试剂参考物质分为以下几个层级：国家标准品、国家参考品、企业参考品。国家标准品、国家参考品由中检院发布，在没有国家标准品、国家参考品的情况下，厂商要建立自己的企业参考品，企业参考品的实质就是质控物，在产品的研发、注册等环节，评价、确认或验证产品各项性能。
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