必看47分顶刊综述！又见肠道微生物群

每个人都会衰老，但衰老对身体和智力功能的有害影响并不是一成不变的。健康老龄化的决定因素包括遗传、环境和生活方式因素。身体内的微生物组传递环境信号，调节宿主免疫、代谢和神经功能，并调节疾病风险，包括与年龄相关的疾病。然而，微生物群与年龄有着相互的关系：它随着宿主年龄的增长而变化，在与年龄相关的疾病中也会发生改变，但它也会改变宿主的年龄相关损害。

全球人口结构的变化突显了这些关系的重要性。预计在未来30年内≥65岁的人口将是现在的两倍多，全球将达到15亿，其中大多数将在欠发达国家。因此，除非全面解决健康老龄化的决定因素，否则医疗费用将大幅上升。2019冠状病毒疾病对老年人影响，揭示了健康老龄化的脆弱性，但也正因为如此，才可能使微生物组中相对于非疾病状态的微小改变对身体和认知功能产生重大的有利或不利影响。

近日，来自英国的研究团队在顶刊Nature reviews GastroenteroloGy & Hepatology中发表了一篇题为“The gut microbiome as a modulator of healthy ageing”的文章。在这篇综述中，研究团队关注肠道微生物组与衰老（包括与年龄相关的疾病）之间的动态关系，并探索微生物操作促进健康衰老的前景。在这篇综述中，研究团队特别关注肠道微生物群，但这些概念可能适用于其他身体部位的微生物群落。

图片来源：Nature reviews Gastroenterology & Hepatology

动物体内含有复杂的肠道微生物群落，这些微生物在组成和功能上表现出宿主特异性，并与多细胞宿主共同进化，形成于习惯性饮食。据报道，在人类肠道中，微生物的常驻群落大约有2000种细菌，其数量可能超过人类细胞数量和不同编码基因的数量。微生物与健康的相互作用可以划分为许多广泛的类别，这些类别有助于考虑这些关系在老龄化过程中可能出现的问题以及对宿主的影响。

代谢效应。微生物已经发展出一种非常广泛的能力，可以利用无机和有机分子作为营养基质；在哺乳动物的肠道中，它们可以分解宿主原本无法吸收的植物源性多糖和抗性淀粉。短链脂肪酸（SCFA）、维生素、脂质、气体、胆固醇和致动脉粥样硬化化合物的肠道微生物代谢变化会改变宿主对肥胖和代谢综合征、肠易激综合征和心血管疾病的易感性。关键代谢产物包括SCFA、氨基酸、胆汁酸、维生素、色胺、组胺、血清素、多巴胺、对甲酚和苯乙酰谷氨酰胺。因此，除了有助于宿主代谢途径外，许多微生物代谢产物还可以影响肝脏和内分泌系统的活动。

抗炎或免疫调节作用。

包括SCFA在内的几种微生物代谢产物具有抗炎作用，但其他微生物衍生的大分子，如胞外多糖，也可下调肠道炎症。早期关于炎症性肠病患者肠道微生物组改变的报告强调了具有抗炎特性的分类群（如Faecalibacterium prausnitzii）的缺失。这种厌氧菌的抗炎作用可归因于分泌肽、水杨酸甚至细菌群体感应分子N-酰基高丝氨酸内酯。

神经影响。肠道细菌通过三种途径影响行为、认知和情绪：肠道神经系统；微生物代谢产物进入循环；并通过调节中枢神经系统的免疫炎症反应。肠道微生物群对中枢神经系统的这种调节作用已被开发用于开发特定益生菌（也称为心理益生菌），据报道可缓解压力。人类对微生物群的操纵是否会对心理健康和神经系统疾病产生有利影响尚待证实。然而，这项研究与老龄化密切相关，因为即使没有阿尔茨海默病或帕金森病那样严重的潜在病理学，认知障碍也很常见。

衰老是体内平衡的逐渐丧失、功能受损和易死亡。与年龄相关的疾病包括感染性、肿瘤性、代谢性和退行性疾病和认知能力下降。受个人和外部环境因素的影响，微生物组中与年龄相关的变化是高度可变的。这些变化包括与衰老相关的炎症增加、基因组不稳定性、细胞（和线粒体）功能障碍和表观遗传失调，从而进一步导至慢性病、代谢紊乱和肠脑沟通受损。随之而来的对宿主行为和生活方式的影响（虚弱程度增加、药物摄入、手术、体力活动减少和饮食质量）会进一步加剧对肠道微生物群的影响。终身的个人生活方式，尤其是饮食，也会影响老年人微生物群的组成和功能，但也代表着健康行为改变的机会。

针对老年人的微生物组研究可分为两大类：与年龄相关的肠道微生物组组成差异的报告，以及与特定老龄相关疾病相关的老年人微生物组变化的报告

一般来说百岁老人肠道微生物群的组成（在包括意大利、俄罗斯、中国和印度在内的国家/地区进行了研究）的特点是，与年轻人群健康相关的共生菌丰度较低（如粪杆菌属），与健康相关的替代类群（如阿克曼菌属）以及与疾病相关的病理生物丰度较高。这些与衰老相关的一般变化的特点是优势共生类群的丧失（如普雷沃菌、粪杆菌、直肠真杆菌、拉氏菌、粪球菌和与健康相关的双歧杆菌属）。这些分类群似乎被第二组共栖生物（如公认的有益的阿克曼菌属、Christenesellaceae、丁酸菌属、臭杆菌属和丁酸菌属）和病原生物（如Eggerthella、Bilophila、梭杆菌属、链球菌和肠杆菌科）所取代。

根据对这两类研究中报告的分类变化的详细文献调查，可以确定三种分类群。第1组包括随着老化而丢失的分类群，尤其是在不健康老化期间。第2组包括随着年龄增长而增加的病理生物，尤其是在不健康的年龄增长中。第3组是与健康老龄化相关的checkpoints，随着年龄的增长，这些检查点变得更加丰富，但在不健康老龄化过程中丢失。

细胞致死-膨胀毒素产生的弯曲杆菌菌株、大肠杆菌素产生的大肠杆菌菌株和梭杆菌是第2组病理生物谱系（观察到随着年龄的增长而增加），可通过DNA损伤毒素或高度致炎的细胞表面蛋白诱导结直肠癌发生。病理生物介导的衰老生理下降可能不仅由有害代谢物的产生引起，也可能由有益代谢物的消耗引起。

在明显健康的老年人中，属于第1组的主要丁酸生产菌，如粪杆菌、罗氏菌属、粪球菌和真杆菌属的损失较轻。一项大规模的小鼠研究进一步表明，长期保留“年轻型”微生物群的益处。在该研究中，年轻小鼠的粪便微生物群移植（FMT）逆转了与衰老相关的外周和脑免疫恶化，减轻了老年小鼠认知行为的年龄相关性损害。第3组成员Barnesiellaceae和Christensenellaceae与体力活动增加有关，并且在患有肌细胞减少症、炎症和线粒体DNA损伤的人类中已耗尽。属于臭杆菌科的菌株可产生一种isoallolithocholic acid的新型胆汁酸，这种胆汁酸在百岁老人的粪便代谢组中富集，并对包括艰难梭菌在内的多重耐药病原体具有抗菌作用。

尽管研究结果大体一致，但与衰老相关的微生物组改变在不同的研究中也表现出差异。这些差异可能反映了种族、饮食、地理和生活方式的差异；即使在同一国籍和地区的队列中，也报告了不同的特征。例如，在中国人群中发现了相当大的研究间变异性。研究间差异也可能与老龄人口的生理状态有关，或者可能是方法学上的差异。除此之外，年龄和性别也可能在决定肠道微生物组组成方面起作用。

衰老过程中微生物组改变对宿主生理的功能影响。图片来源：Nature reviews Gastroenterology & Hepatology

虽然功能多样性是人类肠道微生物群的一个决定性特征，但肠道生态系统对治疗调节的反应性尚不清楚。微生物群导向或微生物群衍生的治疗干预措施包括益生元补充剂（旨在增加有益微生物特定靶群的丰度）、单独或与益生元（合生元）、后生元结合的单一或组合有益分类群，或者FMT和与健康相关的饮食方案，理论上可以促进肠道微生态系统向健康的更广泛转变。

促进老年人健康老龄化的微生物组干预措施正在进行中；在对富含多酚的食物、益生元和一些益生菌进行的试点研究中，老年人的疗效比健康人和年轻人更显著，尤其是在虚弱、胰岛素抵抗和肥胖的不健康组。一种流行但可能过于简单的解释强调了老年人肠道通透性的增加。肠道通透性增加与炎症、虚弱和胰岛素抵抗有关。同时，与年龄相关的有益影响也包括微生物组的变化。

与补充剂相比，基于饮食的整体干预措施有望从根本上重置肠道微生物组成。一个多国欧洲联盟进行了第一次针对老年人的地中海饮食（MedDiet）综合干预。MedDiet养生法的特点是增加蔬菜、水果、豆类、鱼类、橄榄油和坚果的摄入，减少红肉、乳制品和饱和脂肪的摄入。MedDiet与降低死亡率、减少多种慢性病和虚弱的发病率有关。这项研究包括323名受试者和289名对照者，他们都是65岁以上的体弱前期患者，随访1年。干预组的受试者保留了较高水平的健康指标，包括促炎和抗炎细胞因子水平、认知功能和身体虚弱以及非传染性疾病的发病率。严格遵守饮食与保留构成核心肠道微生物群的关键类群（如粪便杆菌和拟杆菌）以及保持微生物群多样性有关。第1组丁酸盐生产菌，包括Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, E. rectale and Prevotella copri,，与MedDiet依从性呈正相关。相比之下，病理生物（第2组分类群），如R. torques, Collinsella aerofaciens, Clostridium ramosum和 Flavonifractor plautii呈负相关。

总之，对基于微生物组的饮食干预已经取得了有益的反应，根据基线微生物组的组成，可以高度个性化地将饮食信号传递给宿主的生理稳态。这一观察结果要求更好地了解微生物组中与年龄相关的恶化，并要求精确选择与个人所处阶段相匹配的干预措施。对于那些对饮食反应敏感的关键核心物种较低或已经丢失的个体，简单的饮食干预可能会失败或效果有限。这种情况需要进行组合治疗，包括饮食调整，以及微生物群落网络中心节点关键类群的微生物恢复。

预防不健康衰老的微生物组相关干预措施。图片来源：Nature reviews Gastroenterology & Hepatology

微生物组学正经历一个令人惊叹的阶段。衡量真正进步的标准将是临床影响，而不是技术或计算技巧。然而，关于基于微生物组学的治疗方法对人类有效性的令人信服的证据尚不多见。老龄化可能为成功提供最大的机会和前景。一些老年人脆弱的体内平衡和有限的生理储备可能意味着微生物组相对较小的改善可能会对个体产生深远的功能影响。

将微生物组学知识转化为老年人的临床益处需要回答其他悬而未决的问题。老年人的肠道生态系统是否会因缺失或缺失的菌株而“重组”？恢复微生物群落的最佳方法是什么？维持恢复的微生物群的饮食要求是什么？食品行业是否会根据微生物组学以及与年龄相关的生理学来开发新产品？当然，延迟发病或彻底预防不健康的衰老和微生物群下降比治疗干预更可取。

推行健康老龄化的饮食需要更好的公共卫生信息和食品政策，并有确凿的证据支持。健康饮食对许多人来说是负担不起的。在英国，家庭收入最低的十分之一的家庭如果要遵守国家饮食指南，就必须将近四分之三的可支配收入花在食品上。健康老龄化的饮食和其他基于微生物组学的策略应与这种社会不平等进行权衡，并应寻求制定现实的解决方案。