哈佛30分杂志综述！将在癌症治疗中常规化肠道微生物群检测？

遇事不决，量子力学；机制不明，肠道菌群！除了DNA，感觉对人体产生最大影响的就数肠道菌群了。万能的肠道菌群，无论什么研究领域，哪儿那儿都有它的影子。这篇文章大伙儿还是看一看，说不定什么时候，你就会发现肠道微生物群检测成了癌症治疗的常规辅助检测方法。

近日，来自哈佛大学的研究团队在高分杂志JAMA oncology上发表了一篇题为“The Potential of the Gut Microbiome to Reshape the Cancer Therapy Paradigm”的文章，在文章中，作者从临床角度全面综述了胃肠道微生物组与免疫治疗、化疗、放疗、癌症手术等治疗反应的关联性，同时作者认为应该探索对一些最具挑战性的肿瘤进行治疗时，结合微生物制剂进行可能的综合治疗策略。

图片来源：JAMA Oncology

人类微生物群包括细菌、古细菌、真菌和病毒等在个体中表现出巨大的种群变异。长期以来，人们一直认为，肠道微生物群中的微生物只对食物的消化和营养的获取起作用；然而，随着新的分子技术（即16S rRNA测序、DNA测序和宏基因组学）的出现以及无菌小鼠的作用，肠道微生物在维持系统稳态的作用被揭开。首先，微生物通过产生或转化神经递质、短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸和次级胆汁酸，来维持循环营养素和代谢物水平的平衡。此外，微生物对免疫系统的培养和发育具有重要的控制作用。例如，某些常见的细菌种类可能会诱导某种免疫细胞极化，并产生炎症性或抗炎性作用，有时甚至会最终导至免疫抑制。因此，越来越多的人需要将微生物群的重要性与肿瘤发展、诊断和治疗联系起来。

当肠道中的细菌微妙的平衡被破坏时，导至多样性较小、不稳定，而且往往是更具致病性的微生物群，通过负面影响宿主代谢或宿主免疫反应和功能，导至各种疾病病理学。胃肠道微生物生态失调与肿瘤的发生密切相关。

幽门螺杆菌感染和随后诱发的胃炎的发展密切相关，被认为是癌症的前兆。在胃上皮细胞中，幽门螺杆菌诱导p53（一种抑癌蛋白）的降解，从而导至胃癌的形成；此外，幽门螺杆菌来源的CagA蛋白与上皮E-cadherin相互作用，促进细胞增殖，增加致癌细胞转化的可能性。由细菌病原体产生的毒素，如大肠杆菌素和细胞致死性膨胀毒素，具有导至肿瘤形成和进展的DNase酶活性。此外，致病细菌如福氏志贺氏菌和拟杆菌，分别通过宿主DNA损伤反应干扰或通过精胺氧化酶活性产生氧化应激来积累DNA损伤。此外，某些物种甚至可以通过抑制宿主抗肿瘤免疫反应来帮助癌症形成。

肠道细菌也与其他癌症有关。已知伤寒沙门氏菌和螺杆菌与胆管癌的发生有关，并认为肠道微生物群会影响肝、乳腺癌的发生。肝脏通过门静脉系统暴露于肠道细菌、代谢物和副产物的传播中。在乳腺癌中，类固醇代谢可能与肠道细菌有关，导至植物雌激素和雌激素的变化，这些激素可能在抗癌中发挥作用。脑肿瘤是另一个被推测受微生物群影响的新兴领域，因为微生物群——肠道——脑轴的影响越来越大。

胃肠道微生物生态失调与肿瘤的发生密切相关

图片来源：JAMA Oncology

使用免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法，在靶向PD-1和CTLA-4方面取得了显著进展。尽管这些新的ICB策略很有前途，但它们在个体间有很大的差异，并且在肿瘤类型之间治疗的效果并不一致。因此，迫切需要一种预测性的生物标记物，以应对并更好地理解为什么存在这种异质性，从而提高治疗效果和相应人群。

几项研究已经注意到ICB治疗的应答者和无应答者在微生物多样性和组成方面的重要差异，这表明包括临床应答在内的变异可能归因于肠道微生物群。且实验证明了微生物调节剂影响ICB的疗效。已知某些活菌或益生菌在癌症修复中发挥关键作用，包括影响抗炎细胞因子水平、检测和降解潜在致癌物、激活吞噬细胞清除早期癌细胞，以及产生影响细胞死亡和增殖的SCFA。

通过抗生素药物和噬菌体靶向肠道人群的免疫治疗也需要额外关注。例如，万古霉素通过降低有害的革兰氏阳性菌可以提高CTLA-4阻断疗法的疗效，同时不影响革兰阴性菌。然而，由于对相似类型的菌株没有精确的靶向性，抗生素药物可能会通过减少细菌多样性而造成不良影响。例如，一项研究发现，联合应用抗肿瘤药物和免疫治疗可缩短癌症患者的无进展生存期和总体生存期。因此，作为抗生素的替代，噬菌体可以专门针对有害的致病细菌。当与检查点抑制剂或血液疗法相结合时，将具核梭杆菌结合的M13噬菌体与银纳米颗粒相结合，可显著减少骨髓源性抑制细胞，从而显著延长小鼠模型的总体存活时间。

总的来说，利用微生物组增强免疫疗法是有希望的。然而，尽管抗肿瘤免疫反应与健康和多样的菌群呈正相关，但在识别临床队列中重叠的细菌种类方面存在显著差异。因此，需要寻找产生的共同的功能产物和代谢产物。最近的一项研究提供了支持这一点的证据，显示了多种肠道细菌产生的SCFA可促进抗原激活的CD8+T细胞的记忆潜能。考虑到所有这些因素，可能需要重新设计免疫疗法，将微生物调节治疗元素（例如益生菌或微生物衍生代谢物的补充）合并为一种标准化方法，以最小化异质性和增强免疫效果。

微生物调节剂影响癌症治疗的疗效

图片来源：JAMA Oncology

微生物群也参与介导化疗药物的治疗反应。例如，环磷酰胺是一种用于化疗的免疫刺激烷基化剂，已被注意到由于缺乏相关的记忆性Th1和致病性Th17免疫应答，在无菌或抗生素治疗的小鼠中具有减弱的抗肿瘤功效。有趣的是，可以通过使用肠球菌和巴氏杆菌来恢复疗效，这是产生有效免疫反应所必需和足够的，包括诱导Th1、Th17和肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞。一些细菌物种，例如核梭杆菌，最近甚至发现通过激活癌症自噬来促进结直肠癌的化疗耐药性。这是通过靶向LR4-MYD88免疫信号通路实现的，该通路显著下调了miRNA-4802和miRNA-18a的水平，随后增加了两种自噬信号元件ATG7和ULK1的表达。因此，了解核梭杆菌如何诱导自噬可以避免化疗耐药性。

最后，微生物群涉及减轻化疗的治疗后毒性，其中化合物的一些不良反应严重阻碍了患者接受适当剂量或治疗时间。一个主要的例子是伊立替康，这是一种常用于治疗结肠癌的化疗药物，它引入了一种活性化疗药物SN38，当其排泄到胃肠道时，会导至严重的腹泻。临床前实验表明，与传统的微生物群的小鼠相比，无菌小鼠可接受更多剂量的伊立替康，且胃肠道损伤更小。今后，进一步研究微生物组与化疗的相互作用将非常重要；在未来几年中，治疗范式可能会发展，将越来越多的知识纳入微生物组介导的机制中。

微生物组在免疫治疗、化疗和治疗后毒性中的作用

图片来源：JAMA Oncology

癌症治疗也能相互影响微生物，导至并发症；因此，了解治疗时间内微生物群的组成对于预测和寻找治疗后并发症的对策具有重要意义。支持肠道微生物群对癌症治疗反应和毒性影响的最早证据之一是针对血液肿瘤的异基因造血干细胞移植（HSCT）。临床研究表明，HSCT术中和术后微生物多样性的丧失或不良与整体存活率低和移植相关死亡率高有关。进一步的临床研究表明，高存活率与高密度的Blautia genus相关， Eubacterium limosum丰度增加与低复发率相关。粪便微生物群移植（FMT）可以有效地补偿与细菌多样性丧失和致病物种数量增加相关的不良影响。然而，值得注意的是，在用于FMT的健康个体中，微生物多样性存在着巨大的异质性，因此由于缺乏标准化，对治疗的使用造成了限制。

放疗是另一种双刃的癌症治疗方法，容易导至辐射诱导的并发症和基因组不稳定性。尽管人们对肠道微生物群如何影响放射敏感性的理解非常缺乏，但近几年来，几项研究证明了益生菌如何保护肠粘膜免受放疗诱导的毒性影响。此外，对于正在接受放疗和化疗的头颈癌患者，联合口服短乳杆菌含片可提高治疗效果，降低治疗性粘膜炎的风险。

总的来说，这些发现有助于减少HSCT、放疗和癌症手术引起的治疗毒性的不利影响。由于目前大多数信息来自结直肠癌，未来的研究应旨在阐明微生物群靶向策略如何与多种癌症类型交叉，以应对治疗后毒性效应或并发症。

通过免疫治疗和粪便微生物移植研究来预防肾癌患者的毒性（PERFORM），是其中一个积极寻找减少或预防治疗后毒性反应的方法。有些甚至结合了针对肠道微生物群的不同方法与免疫治疗，包括微生物生态系统疗法（从健康人粪便中提取的良好混合肠道细菌培养物）、FMT和基于药物的代谢调节剂，包括二甲双胍、罗格列酮、nivolumab或彭布罗利单抗。对肠道微生物群在癌症预后和治疗中的作用进行分析的多项临床试验可能会彻底改变癌症治疗的未来模式。

1. 考虑到不同健康个体之间的细菌菌株存在广泛差异，并且对肠道微生物在功能性方面缺乏了解，这些微生物在使用癌症住院患者的任何益生菌时，都必须慎重。此外，即使在临床前模型中显示出有效性，发现的结果也不一定在临床上对人类受益。

2. 尽管癌症治疗在免疫治疗、化疗、放疗和外科手术中取得了巨大进展，但更具挑战性的原发性和转移性肿瘤还是无可奈何。因此，需要考虑对此类癌症有效的替代疗法。例如，饮食调节可以显著改变肠道成分。肿瘤通常高度依赖葡萄糖和谷氨酰胺等燃料来源。最近的一项研究表明，通过生酮饮食对2种燃料的治疗管理，通过抑制细胞生长和促进总体存活，并在没有毒性的情况下可有效治疗睾丸胶质母细胞瘤（GBM）。除了治疗性杀伤肿瘤细胞外，疾病症状得到缓解或逆转，并减少了并发症、出血和炎症的发生。

3. 鉴于微生物组可能在肿瘤微环境中发挥关键作用，应进一步探索将生物免疫和基于细胞的癌症治疗与肿瘤切除手术相结合的整体方法，因为癌症的治疗可能不是单一疗法，而是混合疗法。例如，手术和免疫疗法与健康（如生酮）饮食、益生菌和代谢物/氨基酸替代疗法（即精氨酸剥夺）的结合能否带来更好、更全面的代谢物生成效应？

4. 总的来说，在开创癌症治疗新纪元的潜力方面，无论怎样强调细菌疗法的重要性都不为过。了解到微生物在肿瘤微环境中的关键作用，应该探索将微生物组调节治疗与生物、免疫、细胞和外科癌症治疗相结合的整体方法。