IVD微观 | 新冠V.S.呼吸道多重病毒指导原则

前言：2022年4月27日，审评中心发布了新冠核酸/抗体/抗原三个检测试剂的注册审查指导原则；2019年审评中心还曾发布过一个呼吸道病毒多重核酸检测试剂注册技术审查指导原则。本文通过新冠核酸和呼吸道病毒多重核酸两个指导原则的对比，小编带大家感受一下新冠疫情的洗礼可能对呼吸道产品审查带来的细微变化，希望能给大家产品开发和注册过程带来一些启发。仅代表个人观点，不正之处欢迎拍砖交流。

背景：2021-09-30，审评中心发布关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第122号）。

公告对注册申报资料的框架进行了调整，所以两个指导原则间最显著的差别，是框架的差别。新冠指导原则按照最新的资料要求顺序进行了调整，后续新注册的产品均可参照该框架。

图 IVD注册资料简化版

众所周知，产品的开发有诸多的环节，比如：参考品研究、原材料研究、反应体系和生产工艺研究、反应程序研究、分析性能研究等等，而分析性能有包括阴阳性符合率、最低检出限、干扰试验、交叉反应、精密度、阳性判断值等等。

那么，这些环节之间是否有先后顺序？

按照法规要求，产品定型、在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒才可进行分析性能研究，所以原材料研究、反应体系和生产工艺研究等研究结束后才能进行分析性能研究，这个逻辑是显而易见的。而分析性能研究中的各个环节是否有先后顺序呢？

来看一个2023年将实行的行业标准——《YY/T 1789.2-2021 体外诊断检验系统 性能评价方法 第2部分：正确度》。

在标准引言中提到，一般情况下，对测量系统进行精密度评价且符合要求后，才进行正确度评价。虽然这个标准适用于定量产品，但是其中的逻辑可供参考范围更加广泛。如果不能保证产品的精密度，怎么保证其他性能测试的准确性呢？再进一步引申一下，如果不能准确把握样本的稳定性，怎么保证测试的可信度呢？顺着这个推论，便可以更好的理解新冠核酸指导原则中分析性能研究的框架顺序。

所以首先是样本稳定性的研究，且对研究内容做了细化：

新冠指导原则新增了对于企业参考品验证的要求，这个值得关注。

由于新冠的高传播性和目前形势下的防控需求，对试剂的性能有了更高的要求。尽管非常谨慎的采用了“例如”一词，正常情况下还是需要参照甚至高于其要求。

对比可以看出，新冠指导原则要求对检出限和重复性两个指标进行验证，相比较呼吸道增加了重复性的验证要求。

两个原则一贯要求：包容性研究的样本和检出限研究样本不能重复。因此提供的研究资料里需要体现样本的相关信息以证明。

对于交叉反应环节，通常应采用临床样本或培养物进行验证，同时明确了细菌和病毒的常规浓度，并明确了病原样本资料的要求。

呼吸道指导原则已经对干扰试验操作层面进行了细致的要求，而新冠指导原则在此基础上明确了统计分析的方法——对比添加干扰物质前后的 Ct 值差异。

上面部分主要针对分析性能评价环节，摘录的两个指导原则之间变化的部分；接下来再回到反应体系环节。

在呼吸道的指导原则里面，对反应体系的研究仅仅是程序性的做了规定，应提供相关的研究资料。而新冠对此板块进行了相当程度的细化，对样本采集时间、拭子、保存液、灭活方式等等做了要求，值的学习和借鉴。

在反应体系部分更是前所未有的对体积和加样量做了明确，建议在保证核酸提取质量的情况下尽量扩大总反应体系和加样量，以提高检测灵敏度。可以说是经验层面的内容展示在了指导原则里面。

同样的情况还出现在了阳性判断值研究环节。

通常大家也会采用ROC曲线的方法进行阳性判断值的确定，但是诸如呼吸道指导原则等并未进行明确和限定。而新冠指导原则则没有那么委婉了，直接讲到——采用ROC曲线分析建立每个检测靶基因的阳性判断值。操作层面更加没有异议了。

结语：审评中心对新冠这个产品在如此短的时间内进行了多次审评，所以本次新发布的新冠指导原则必定吸取很多经验教训。上述内容仅是部分对比，希望能够抛砖引物，给正在开发和注册同类产品的战友些许启发，限于经验和学识，不正之处欢迎拍砖交流。