潜伏性结核感染 | 《新英格兰医学杂志》

结核病在全球居传染病死因首位，由结核分枝杆菌引起。全世界有1/4的人口虽感染结核分枝杆菌，但并未发病，即存在潜伏性结核感染，而这一人群有5%~15%的几率会进展为结核病。每年3月24日是世界防治结核病日，2022年的主题是“为终止结核病投资，拯救生命。”

过去30年间，中国的结核病发病率和死亡率显著下降，患病率在2010—2019年间下降了24%，但中国的结核病患者人数仍高居世界第二，仅次于印度。因此，改进潜伏性结核感染者的诊断和治疗对于结核病防治工作至关重要。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）去年12月发表《潜伏性结核感染》，概述了应接受结核分枝杆菌检测的人群、结核分枝杆菌的检测方法及潜伏性结核感染者的治疗方案等。我们在此简介其主要内容。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。

全世界有1/4的人口感染结核分枝杆菌。就临床治疗的角度而言，结核分枝杆菌感染有两种公认状态，即潜伏性结核感染（LTBI）和活动性结核病，但两种状态下的感染和免疫控制都在连续的范围内。LTBI是对于结核分枝杆菌抗原刺激的持续免疫应答状态，由于免疫控制，临床上并不表现为活动性结核病，并且结核杆菌无复制或复制水平低于某个不确定的阈值。大多数LTBI患者从未患过结核病；但约有5%～15%的患者会进展为结核病。结核病是由细菌复制引起，包括组织损伤和炎症，进而引起临床表现。

预防LTBI进展为结核病是重要的个人和公共卫生目标，因为LTBI患者是新发结核病的病原体储存库。关于哪些人应接受LTBI检测以及哪些人应接受LTBI治疗，相关指南是基于两项原则。首先，结核分枝杆菌感染的前提是曾暴露于结核病患者，因此一定要询问已知的暴露和发生暴露的流行病学危险因素。其次，对于结核分枝杆菌的感染者而言，进展为结核病的风险是由其免疫功能和距离首次感染的时间决定；因此，一定要探究进展为结核病的生物学危险因素。 

确定应接受LTBI检测的人

作为常规初级保健的组成部分，所有成人和儿童都应至少评估一次发生结核分枝杆菌暴露的危险因素以及LTBI进展为结核病的危险因素（图1）。暴露风险是由结核病流行病学和暴露史决定。在发病率较高的地区出生、居住或长期旅行（＞1个月）的人，均应接受LTBI检测（表1）。发病率较低的国家也有一些结核病发病率较高场所（例如惩教机构和无家可归者收容所），应进行LTBI检测。与传染性结核病患者密切接触是结核分枝杆菌感染的危险因素，且进展为结核病的风险在感染后2年内最高。有免疫抑制状况的人（包括人类免疫缺陷病毒感染和医源性免疫抑制）从LTBI进展为结核病的风险通常大幅度增加，因此应接受LTBI常规检测。

诊断和评估

1. 结核分枝杆菌感染检测

目前并无诊断LTBI的直接微生物学检测。而γ干扰素释放试验（IGRA）和结核菌素皮肤试验可检测对结核分枝杆菌抗原刺激产生的细胞介导的免疫应答，进而间接评估感染情况。这些检测法无法鉴别LTBI和结核病，也无法监测治疗效果，因为即使患者得到有效治疗之后，这些检测法检出的免疫应答也会持久存在。美国现行指南倾向于对成人和年龄较大的儿童使用IGRA，但结核菌素皮肤试验也可接受。

结核菌素皮肤试验和IGRA在实用性、读数和准确性方面存在差异（图2）。IGRA是体外检测法，需要静脉采血，有客观结果，但依赖于实验室专业技能、设备和试剂。体内结核菌素皮肤试验需要患者就诊两次，并由经过培训的医护人员实施和解读结果。在检测结核分枝杆菌感染方面，IGRA比结核菌素皮肤试验更具特异性。接种卡介苗（BCG）可导至结核菌素皮肤试验结果呈阳性，因为与纯化蛋白衍生物具有相同抗原成分，但婴儿期接种BCG对结核菌素皮肤试验的影响很小，尤其是距离接种疫苗≥10年的情况下。IGRA结果不受既往接种BCG的影响，因为这些试验中使用的刺激抗原在卡介苗中不存在。在结核病患病率低的地区，IGRA的特异度超过95%；在未接种过BCG的人群中，结核菌素皮肤试验的特异度也超过95%，但在接种过BCG的人群中特异度较低。但IGRA可能产生假阳性结果，尤其是在低风险人群中。

图2. 结核分枝杆菌感染检测法的主要特点

结核菌素皮肤试验和IGRA的估计灵敏度依赖于对结核病患者表现所做的评估，且变化很大。T-SPOT.TB和QuantiFERON-TB Gold Plus IGRAs的灵敏度约为90%，而结核菌素皮肤试验的灵敏度约为80%。宿主免疫力低下（包括结核病本身引起的免疫力低下）可出现皮肤试验和IGRA假阴性结果。

2. 检测结果阳性者的评估

诊断LTBI需要排除结核病（根据结核病症状和体征+胸片）。如果有提示结核病的观察结果，则应进行个体化评估，通常包括采集痰标本进行分枝杆菌培养，进行涂片镜检和核酸扩增检测，还可能包括进一步影像学检查、支气管镜检查和病变组织活检。

LTBI的抗菌治疗

1. 确定应接受治疗的人

随机对照试验表明，对LTBI采用抗菌治疗在整个人群、儿童和HIV感染者中可有效预防LTBI进展为结核病，还可有效降低成人HIV感染者的死亡率。就是否推荐LTBI治疗制订决策时，应权衡治疗导至不良反应的风险与进展为结核病的风险。进展为结核病的风险较高的LTBI患者一般应接受LTBI治疗，以避免与结核病相关的疾病和死亡。所有LTBI患者均应接受HIV感染检测。 

2. 含利福霉素的治疗方案（首选方案）

基于利福霉素的治疗方案目前是LTBI的首选疗法，因为与异烟肼单药治疗相比，前者疗效类似或更好，并且治疗完成率更高。在随机、对照试验中，在结核病累积发病率方面，3个月利福喷丁和异烟肼治疗不劣于9个月异烟肼治疗（0.19% vs. 0.43%），且前者的治疗完成率较高（82.1% vs. 69.0%，P＜0.001），药物相关肝毒性发生率较低（0.4% vs. 2.7%，P＜0.001）。

纳入超过6,000名成人的一项多国、随机、对照试验比较了用于治疗LTBI的4个月利福平每日一次治疗与9个月异烟肼治疗。4个月方案的疗效与9个月方案相似，且前者的完成率较高、不良事件较少，肝毒性较少（表2）。

表2. LTBI推荐治疗方案的剂量、给药频率和处方信息*

2. 异烟肼单药治疗（备选方案）

异烟肼单药治疗长期以来一直被用于治疗LTBI。然而，由于与基于利福霉素的方案相比，异烟肼单药治疗的疗程较长、完成率较低且肝毒性发生率较高，因此美国指南已不再将异烟肼单药治疗视为LTBI的首选方案。异烟肼可降低结核菌素皮肤试验阳性者（包括未感染HIV的成人和儿童以及成人HIV感染者）的结核病风险。

HIV时代之前的一项试验纳入了进展为结核病的风险高的约28,000人，结果表明12个月或6个月异烟肼治疗比3个月异烟肼治疗更有效（结核病发生率分别比安慰剂低75%、65%和21%），因此将6～12个月确立为目标持续时间。在临床实践中，异烟肼单药治疗的效果被≤50%的治疗完成率削弱。异烟肼可导至有临床意义的肝毒性，异烟肼可导至周围神经病，可通过吡多辛减轻上述周围神经病。

3. 治疗方案选择

治疗方案选择受合并症和药物相互作用影响。是否有肝毒性的危险因素应根据病史确定；如果有危险因素，应进行基线实验室检查，测定血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）。对于有肝毒性基础风险的人，一般首选利福平每日治疗或异烟肼+利福喷丁每周一次治疗，而不选择异烟肼单药治疗。育龄女性应进行妊娠试验。利福喷丁+异烟肼每周治疗方案尚未在孕妇中进行充分研究，目前不推荐使用。

4. 治疗期间监测

应至少每月进行一次监测，以评估不良反应、依从性以及提示活动性肺结核病的症状或体征。如果有潜在肝毒性的症状或体征、超敏反应或者易发生瘀斑或出血，应进行AST和ALT水平评估和全血细胞计数。对于既往转氨酶水平异常、大量饮酒或者有其他肝毒性风险的无症状者，应定期进行这些检查。

我们需要制订策略，以便更好地确定会进展为结核病的结核分枝杆菌感染者亚组，从而优先进行预防性治疗。虽然结核分枝杆菌感染状况通常被分为两种（即LTBI和结核病），但这一分法并不准确。感染存在于连续的细菌代谢活性和免疫应答范围内，包括“初期”和“亚临床”结核病等中间状态。我们需要通过生物标志物鉴别以下两个人群，一个是进展风险高或已发生进展的人群，另一个是持续的结核分枝杆菌已被清除或正受到有效控制的人群。

关于超短期LTBI治疗的疗效和安全性，我们仍需更多数据。随机、对照试验在HIV感染者中比较了1个月利福喷丁+异烟肼每日治疗方案与9个月异烟肼治疗方案；对于由结核病诊断、结核病死亡或未知原因死亡构成的主要复合终点，1个月治疗方案不劣于9个月异烟肼治疗方案，并且前者的完成率显著较高（分别为97%和90%）。1个月治疗方案作为备选方案纳入世界卫生组织（WHO）指南，但未纳入美国现行指南，其疗效和安全性尚未在研究人群之外得到证实。将儿童和孕妇纳入LTBI治疗试验至关重要，这样有助于确定药物在这些人群中的安全性和疗效，并且使这些人群尽早获得新治疗方案。

WHO和各地区机构已发布LTBI评估和治疗指南。不同指南提出的建议有一些差异，这反映出结核病流行病学和医疗系统的地区差异。本文中的建议与美国疾病控制与预防中心的指南一致。

参考文献

Shah M, Dorman SE. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2021;385:2271-2280.