2021年，国家药品监督管理局发布了包括《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等多部法规，进一步规范了IVD产品的注册管理。为使从事IVD研发和注册的小伙伴更加准确的理解和掌握法规，提高注册质量和效率，药监局高级研修院在11月下旬组织举办了IVD注册审评与临床评价专题网络培训班。小编摸鱼之际学习了一下，尤其是临床二部吕允凤部长的《IVD临床试验技术指导原则——变化与不变》解答了很多疑惑，这里单独拎出来跟大家分享一下。
好的，废话少说不搞标题党，先把标题的问题回答一下。 关注点：新规知情有重大变化？ 答：表述有变，但是基本原则不变！药监局、卫健委和科技部各司其职。先看原文表述 “临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求，应当经伦理委员会审查并同意。” 那么国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求是哪些呢？
首先，伦理的事情归卫健委管，我们可以看到，2016年发布了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》。 第三十九条 以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书： （一）利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的； （二）生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。 同时卫健委的审查办法会持续更新，再把具体要求写在IVD临床试验的指导原则就更加跟不上节奏了。比如科技教育司就结合新的形势和要求在3月份发布了《关于涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法（征求意见稿）公开征求意见的公告》。 其次，科技部人类遗传资源管理板块中明确要求，“在中国境内从事的中国人类遗传资源采集活动累积500 人以上，需要经中国人类遗传资源采集审批行政许可事项批准”。如此一来，临床试验入组数量的差别又会产生新的审批流程。
综合而言，关于伦理的原则要求没有改变，现在的表述更加利于各个职能部门的管理，保证法规受控实施。
同时吕老师强调，大家对新规的关注点集中在伦理层面，出乎他们的意料，也并非修改新规的初衷。本次改版与之前版本相比发生了非常多重大的变化，尤其是在科学性方面的要求，然而目前针对新规的咨询没有太多关注到科学性方面，是当前中国IVD行业整体的科学素养已经完全get到新规精神，还是说尚未跟上形势达到政府对我们的期望？希望是前者吧，那么接下来简单梳理汇报一下培训的内容。 关注点——整体思路的变化 正所谓时也，势也。随着技术和国内IVD行业的发展，监管的思路和重点也需要进行调整。遥想当年，国内IVD刚刚起步，创新性的产品较少，更多的是跟着国际产品走模仿和替代的道路，所以之前版的指导原则更多的是从技术层面进行要求，比如1000例样本，与同类产品比较等，谈不上十足的科学性，但是更符合当时的行业可接受和理解的状况。 随着时间的推移，技术不断迭代，对疾病新的研究持续加快，便涌现出很多创新的产品，要么技术突破，要么临床意义进行拓宽，再按照原来同类产品比较的思路已经满足不了临床评价的需求。在这样的大背景下，才有了这次的改版，所以整体思路更加顺应当下创新的需求。
具体的表现在于： ▸首先明确IVD临床试验的目的：证明产品能够满足预期用途要求，并确定产品适用人群与适应症。而不是单纯为了跟一个同类产品比较性能…… ▸其次新增临床性能的定义：指IVD由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。所以临床前研究重点是分析性能，临床研究重点是临床性能。 ▸最后定调本次指导原则的定位：明确临床试验的基本原则和临床试验中需要考虑的关键因素。也就是说不是教我们怎么写方案，而是在设计试验的时候应该遵从的原则以及考虑的因素。 关注点——内容结构变化 如下图所示，2014版和2021版内容结构发生了非常显著的变化：
▸首先，将临床试验方案和报告相关内容摘除了，方案和报告具体要求按照最新版的《医疗器械临床试验质量管理规范》（GCP）的要求来，这版将IVD纳入统一管理。也就是说，这版IVD临床试验指导原则不是教我们写方案的，而是在临床试验设计过程中，考虑和正确设置关键因素。 ▸其次，科学原则首次明确提出。以往的时候我们设计临床试验方案当然也需要考虑科学性，但是没有单独把这一条作为原则来讲，新版进行了明确。 ▸再次，临床试验设计环节篇幅大增。前面讲到，本版指导原则重在试验设计的科学性，因此对于受试者、样本、临床评价指标、统计分析和偏倚控制等内容进行了丰富，以期达到临床试验的真正目的——IVD能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群和适应症。 ▸最后，在GCP的基础上，额外补充关于临床试验质量管理的要求，以细化IVD特殊的要求。 关注点——机构与人员 ▸首先，最大的变化是对组长单位的要求。本次明确了所有临床试验均需要设置组长单位和协调研究者。组长单位伦理委员会负责审查伦理性和科学性，参与单位伦理委员会只需要接受组长单位审查意见，决定是否批准本机构开展。 ▸其次，利好我们IVD企业的一条，强调机构配合注册过程。在审评阶段有可能会有补充实验的发补要求或者对临床试验检查的要求，以往没有法规的约束，临床试验单位可能不会很好的配合，本次改版进行了明确，有了一定的法规保障。 ▸再次，吕老师也解答了统计学负责人的要求。临床试验统计学负责人应为具有相关专业背景、专业能力的人员，强调的是有统计学能力，不需要特殊的证书，可以是申办方人员，也可以是临床机构人员。
关注点——小结 本次改版报告层面有了重大变化，由小结代替了分报告。小结的内容简化了原来分报告的内容，更加重视附件数据表的内容。
关注点——样本量要求 本次改版另一个重大变化是临床设计要素当中对于样本量的要求。以往的200例和1000例这种一刀切的约束被解除，更多的是强调科学性和满足统计学要求。重点包括对统计学、样本类型、试验目的、目标人群、不同亚型/检测物、线性范围（定量）等因素的考虑。 同时，推荐了几种公认的样本量估算方法，原则是定性试验首推单组目标值法，仅在样本不易获取的情况下（如罕见病或稀有亚型）采用不设定临床可接受标准的抽样调查方法。 另外，现有指导原则已经明确试验样本量的，可以按照原则走，也可以按照估算方法计算，还是那句话，科学性原则。
关注点——对比方法选择 旧版中有对比试剂选用对比试剂，没有选用金标准的表述容易让人产生误解。新版在科学性原则的指导下，对方法学选择的表述更加理性和贴近临床试验开展的初衷。最大的原则是在目前条件下选择公认的合理的方法作为对比，可以是已上市同类产品（前提是临床意义明确），也可以是临床参考标准或者两者的结合。因此对于较新的产品，即使市面上出现了一个或者两个同类产品，其临床意义和临床性能未必进行了充分的证实，不必拘泥，科学为主。
关注点——偏倚控制 本次新增了偏倚的概念，如同风险管理应该贯穿IVD全生命周期一样，偏倚控制应该贯穿临床试验的全程，临床试验的设计、机构的选择、同步试验、盲法设置等等都是在对偏倚进行控制，提高临床试验的有效性。接下来的几个关注点也会反映对偏倚控制的要求。
关注点——入组标准 前面讲到临床性能的定义是指IVD由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。所以适用人群、目标人群的入组是非常关键的考量，入组标准取决于产品的预期用途。 比如一个乙肝定量的试剂，应该是侧重乙肝患者不同的载量的测定，所以入组太多健康人群是偏离预期用途的选择；再比如一个癌症早期诊断的产品，应该侧重I期/II期的癌症患者，入组太多III期/IV期的患者便会引入受试者选择偏倚，影响临床试验对产品真实情况的反映。
关注点——既往样本能不能用？ 既往样本容易带来偏倚，本着科学性原则新规强调了相关的考虑因素。 比如如何确保既往样本是按照规定要求储存的？ 比如样本的保存环境，如果实际应用是2~8℃保存3天以内，结果选用-80℃冻了一年的，其是否能反应产品的真实性能？ 再比如样本选择性剔除问题，既往样本由于已经知道结果，在选择入组时如何规避偏倚？在样本量比较大的时候可以随机选取。
正所谓形而上者谓之道，形而下者谓之器。光头袈裟、持钵化缘、打坐念经是外在的器；缘起性空、苦集灭道、降伏其心才是内在的道。同样的，1000例、3家以上机构、同类产品比较都是外在的器；由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力，科学的证明产品能够满足预期用途要求，并确定产品适用人群与适应症才是内在的道。 以上便是本次学习笔记的全部内容，整体而言主要原则不变，目的更加明确，新版随着产品与临床需求的提升而提升。希望本文能够对各位桔友理解新规有所帮助，祝愿大家能够开发出优秀的产品，解决患者所需，也让我国IVD行业早日屹立国际之巅。
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