【划重点】如何做好医疗器械临床试验合规性保障

2021-9-22 17:15| 编辑: Longcj525| 查看: 2719| 评论: 0|来源: 德大器械产业管家

摘要: 临床监查是一项临床试验进展的过程,确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案、标准操作规程（SOPs）、医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）和现行管理法规的行动。监查是每位参与临床试验的小伙伴必不可缺的一环 ...

临床监查是一项临床试验进展的过程,确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案、标准操作规程（SOPs）、医疗器械临床试验质量管理规范（GCP）和现行管理法规的行动。

监查是每位参与临床试验的小伙伴必不可缺的一环，作为一名入行小新根据与CRA的合作搭档，临床实际感触，以及老师们提供的相关学习资料，临床法规整理，本次给大家分享一份医疗器械临床试验监查流程的梳理，以及常见问题希望对大家有所帮助。如有不当之处，还请指正。

在《医疗器械临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》中明确描述：

监查员履行监查职责：

（一）监查员人数以及监查次数取决于医疗器械临床试验的复杂程度和参与临床试验的医疗器械临床试验机构数量；

（二）监查员应当受过相应的培训，具备相关专业背景知识，熟悉试验医疗器械的相关研究资料和同类产品临床方面的信息、临床试验方案及其相关的文件，能够有效履行监查职责；

（三）监查员应当遵循由申办者制定的监查标准操作规程，督促医疗器械临床试验按照临床试验方案实施。监查的内容包括：医疗器械临床试验机构和研究者在临床试验实施过程中对临床试验方案、标准操作规程和相关法律法规的依从性；受试者知情同意书签署、筛选、随访、权益和安全保障情况；试验医疗器械和对照医疗器械（如适用）的管理和使用情况；不良事件和器械缺陷处理和报告情况；数据记录及病例报告表填写情况等。

小编根据临床试验过程将临床监查过程进行整理

临床监查操作规程
序号	工作项目	主要工作内容及要求
临床试验启动阶段
1	制定临床研究计划	在临床试验启动前，临床监查员应定科学、可行、全面而详细的临床研究划，将计划书上交申办者。包括：临床进度总体时间安排；临床启动计划；临床监查计划；临床统计计划；临床总结计划；临床费用预算；可能出现的问题及解决方法。是否需要临床试验保险等……
2	准备研究者手册	通过查阅相关专业文献资料，申办方及临床监查员负责编写研究者手册。
3	选择临床单位（包括牵头单位）	拜访拟定各临床单位，并考察其：合作态度、团队精神；人员资格、数量、工作经验试验场所、床位；临床试验检查仪器和设备；日门诊量等。在充分考察上述条件的基础上，选牵头和临床参加单位。
4	选择统计单位	通过多种渠道详细了解并核实：统计单位资质条件（专业背景及人员配备组成等）；合作态度；工作效率；工作程序等。在充分考察上述条件的基础上，选临床统计单位。
5	起草临床方案并设计CRF表/EDC配套（草案）	监查员独立或会同主要研究拟定临床方案、CRF表/EDC配套（草案）；医疗器械临床试验中如采用电子数据采集系统，该系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者、创建时间或者修改者、修改时间、修改情况，所采集的电子数据可以溯源。
6	召开临床协调会	与各临床中心协商确定临床调会召开时间和地点；拟定会议工作安排及分工；准备临床协调会相关资料（技术资料、会议签到表、准备研究者签名样张等）；召开协调会并讨论临床方案相关问题。对会议内容进行详细记录并档。
7	修订临床方案及CRF表	根据临床协调会意见，由监查员负修订临床方案及CRF表，并经主要研究者意后确定。
8	申请伦理委员会通过	准备伦理委员会开会资料（以各机构要求目录为准）将上述资料整理并提交牵头医院伦委员会，同时缴纳一定伦理委员会费用，即可申请伦理委员召开会议并讨论是否通过。如为涉外及样本例数满足《中华人民共和国遗传资源管理条例》，则需要进行采集申报和国际合作备案。
9	签订临床研究协议	监查员与各临床中心协商研究协议并经申办方、公司和医院同意后签订协议（双方或三方）。
10	临床备案	由申办方向当地省局，线上提交临床试验备案
11	印制正式方案、原始病历CRF表、知情同意书、研究者手册、患者日记卡等。	临床监查员同印刷厂家一起校对并印制。印制完毕后，请各临床参加单位、、研究者在正式方案上签字。
12	准备临床医疗器械（试剂）	根据临床试验类型（随机或盲等）计划临床样品数量和包装形式；做计划购买对照医疗器械（试剂）；试验医疗器械应当按照临床试验方案要求进行适当包装和保存；包装标签上应当标明产品信息，具有易于识别、正确编码的标识，标明：仅用于医疗器械临床试验；填写相对应的过程记录并存档。邀请并协助统计专家对临床品进行编盲，但不参与直接编盲，保存编盲现场记录、填写盲底交接记录表。
13	发放临床用医疗器械（试剂）	将临床用医疗器械（试剂）发放各临床中心填写交接记录；医院入库（有入库记录）同时发放临床研究者手册、临床方案、原始病历、CRF表、受试者日记卡、临床批件复印件、伦理批件复印件等。
14	获得各中心临床检测正常值范围	各中心召开启动会之前，该目所有监查员就项目方案、原始病历、CRF表等共同学习，核对研究者培训的内容。监查员到各中心召开临床研启动会，对涉及试验的所有研究者进行培训。对各临床中提出的问题进行答疑。收集研究者简历、研究者签样张、启动会会议记录，存档。对所有临床研究中涉及的临实验室检查均要取得各中心常值范围及中心质控证明。对各中心不同正常值范围进调查核实；将此正常值范围表提交临床计单位，并交申办者存档。将监查访视登记表留主要研究者处，便于每次监查时填写。
15	对研究者进行培训--启动会	启动会，对涉及试验的所有究者进行培训。对各临床中提出的问题进行答疑。收集研究者简历、gcp证书、研究者签样张、启动会会议记录，存档。对所有临床研究中涉及的临实验室检查均要取得各中心常值范围及中心质控证明（室间质评）。对各中心不同正常值范围进调查核实；将此正常值范围表提交临床统计单位，并交申办者存档。将监查访视登记表留主要研究者处，便于每次监查时填写。
16	拟定招募受试者广告并报伦理委员会审批/备案、先择合适的招募方式	如采用，则监查员应负责起草及处张贴招募受试者广告相关事宜。 1.招募材料方式是否经过EC批准 2、有效招募受试者的方法途径：PI，sub-I，NS等积极寻找，治疗过程中发现病源 3、病人数据库筛选并联系 4、受试者推荐病友，院内官网招募广告，微信平台发布，媒体报纸等途径。
17	制定访视计划	制定访视时间表；制定CRF表收集计划；将上述计划明确告知各临床中心。
临床试验过程中
18	临床质量控制	1、监查员监查研究者对试验方案的执行情况； 2、确认在试验前取得所有试者的知情同意书；了解受试者入选率及试验的进展状况；确认选的受试者合格； 3.受试者入组筛选表中筛选失败原因需清晰明了不符合入排标准第几条，写明退出原因以及退出日期 4、确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，与原始资料一致；所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名注明日期； 5、确认每一受试者有无治疗变更、合并用药、伴疾病、失访、检查遗漏等均确认记录；确认入选受试者的退出与访视均已在病例报告表中予以说明确认所有不良事件均记录在案，重不良事件在规定时间内作出报并记录在案； 6、核实试验用医疗器械（试剂）按照有关法规进供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；器械及样本的使用过程符合GCP要求，前后逻辑清晰。 7、协助研究者进行必要的通知及申请事宜； 8、监查并如实记录研究者未能做到随访、未进行的试验、未做的检查，AE、SESAR有无漏记，AE、SESAR记录是否完整准确；SAE 24小时之内上报以及是否对错误、遗漏作出正确的修改； 9、填写监查访视登记表，请主要研者签字。 10、监查员每次访视后均要作一书面告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等，并存档。 11、如果存在方案变更，需详细记录变更详情。
19	进度调节	根据不同医院进度，经相应临床中心同意后适当进行病例调节（需注意方案中的规定）。
20	中期或年度临床进度报告	根据临床进度情况，向当地药监部门、申办方报告中期或年度临床进度情况。
临床入组完成后
22	回收CRF表	监查员回收CRF表，并做专业和技术核对。
23	数据录入	统计专家建立数据库；监查员对数据库进行审核；监查员协同并监查数据录入
24	统计	运行统计程序，监查员应对现的问题协同解决；对统计检验发现的问题，监员负责协同研究者进行答疑统计专家出具统计报告；监查员负责对统计报告进行审核并提出具体意见。
25	起草临床总结报告和分中心小结	临床监查员独立或协同研究起草各中心临床小结及临床研究总结。临床各中心小结及临床总结最终由研究者审核并确定。
26	临床总结会	根据需要，临床监查员召集临床中心研究者和统计专家开临床总结会；会议程序同临床协调会。
27	申报资料完成	监查员负责将最终定稿临床总结报告打印校对完毕，并装订成上报注册材料，请各中心研究签字盖章。将定稿临床总结送申办者。
临床试验结束后
28	向伦理委员会报告	向伦理委员会递交试验结束函；试验结束后的严重不良事件报告；
29	试验用相关物资处理及销毁	详细记录试验用医疗器械、试剂的回收、存放；详细记录临床用医疗器械、试剂、临床样本的销毁方式及经过。（主要研究者对申办者提供的试验医疗器械和对照医疗器械（如适用）有管理责任，应当保证其仅用于参加该医疗器械临床试验的受试者，在临床试验期间按照要求储存和保管，在临床试验完成或者终止后按照相关法律法规和与申办者的合同进行处理。体外诊断试剂临床试验中，主要研究者对生物样本有管理责任。生物样本的采集、处理、测试、保存、运输、销毁等应当符合临床试验方案和相关法律法规。
30	文件存档	临床试验中所有文件均需按GCP要求存档，并指定专人负责。医疗器械临床试验基本文件按临床试验阶段分为三部分：准备阶段文件、进行阶段文件、完成或者终止后文件。医疗器械临床试验机构应当保存临床试验基本文件至医疗器械临床试验完成或者终止后10年。
其他工作
31	文档管理	严格遵循“No record，No action”之原则，对临床中涉及的每项作均进行文件归档管理，并按照GCP要求放。
32	学习与培训	持续医疗器械法规学习；专业学习（医学、药学、统计学等）；每个项目临床启动前，临床查员均需要对该项目涉及的专项知识进行学习、培训，并通过考核合格后方可进行该项目的临床监查。

另需注意：

回顾

1. 上次监查时发现的问题的回顾及解决问题的复核包括监查报告，跟进函中跟进事项，检查发现记录等

2. 确认上次监查至本次需要做的原始文件核对（SDV）包括新产生的访视和新筛选的受试者EDC录入、受试者管理表格

3. 确认项目组发出的周报，及其他邮件涉及本中心的问题制定监查时解决计划

4. 准备及确认监查中需要用到的表格及文件

5. 确认试验产生的费用问题包括首款，中期款，尾款，伦理费，受试者交通补助等

6. 若有新加入的研究者提前准备相关培训资料

筹备预约

1. 提前规划交通路线及车票购买，预订酒店

2. 与器械管理员预约清点试验物资，试验器械的时间

3. 提前预约CRC监查时所需的监查资料包括受试者签认代码表，受试者文件夹，筛选入选表，ICF等其他试验资料

4. 与机构/科室预约查询his/lis系统，确保试验数据可溯源

5. 至少提前两个工作日发送监查确认函

文件准备

1. 确认/准备监查中需要收集的试验主文件夹（TMF）缺失文件

2. 伦理审查递交的材料包括临床试验方案，病例报告表文本

3. 进度报告包括安全性总结和偏离报告

4. 对伦理委员会已批准文件的任何修订，不影响受试者权益的，安全健康的或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告，但事后应书面告知

ISF文件夹

1. 伦理审查递交信、批件是否完整，递交信应有递交人签名，以及伦理委员会回执

2. 方案，知情，研究病例的更新，相关培训记录

3. 医疗器械检测报告的备案及有效期，一般为一年

4. 自检报告和产品注册检验报告

5. 研究者简历，专业特长及其他文件、

6. 试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求声明

受试者文件夹管理

1. 知情同意书

2. 身份证、银行卡复印件

3. 既往病史

4. 检查报告单

5. CS/NCS临床判断

6. 病例，医嘱单

7. 用药记录

8. AE/SAE记录

注：有条理的整理受试者文件夹，保证以上监查内容完整，按照最新版本的方案，信息符合要求。

方案偏离

1. ICF（知情同意书）签署时间晚于实验操作，漏签等

2. 不符合入排标准

3. 试验用器械使用操作流程不规范

4. 医疗器械（试剂），生物样品超温

5. 实验室检查漏做，漏项

6. 服用禁用药，未使用规定的合并用药

7. 访视超窗，访视缺失

8. 随机错误，分层错误

9. SAE（严重不良事件）汇报延迟，SAE汇报缺失

当出现以上问题时需及时汇报讨论解决方案，伦理委员会汇报

物资耗材

1. 知情同意书，研究病历，试验用器械，试验用药品等各种实验用品的库存

2. 试验器械(试剂)的证书有效期，避免使用过期耗材

问题汇总

1. 试验器械的接收、库存、分发、转运、回收、销毁的记录

2. 冰箱的温湿度记录，有无超温问题

3. 受试者文件夹中各种表格是否签署完整，试验器械的发放是否合规

4. 冰箱、温度计的校准证书是否合格

数据标准

1. Attributalbe（可溯源）任何数据修改都要签名、签日期必要时描述修改原因

2. Legible（可读性）清晰可辨，记录不清等同没有记录，第三方其他人员可以看明白其中的含义

3. Contemporaneous（同时性）数据记录和观察操作同时进行

4. Original（原始性）初次产生的原始数据

5. Accurate（准确性）记录的信息必须要真实的反映出最初的观察和操作，只有准确的数据才能真实的反映出研究结果，同时也能保证其他人将研究结果重现

6. Consistent(一致性)病程和化验单的判断一致，操作者和授权分工表一致，EDC和病例数据一致，同一指标前后一致

7. Enduring（持久性）心电图等感光文件要及时复印，影像数据等可刻盘保存

8. Avaiable（可用性)SD需要在任何时候被获取不被隐藏

监查结束后

1. 费用申请报销，发票归档

2. 撰写（监查报告）及时递交，及时定稿，及时归档

3. 监查结束后三天内发送跟进函

4. 监查结束七天内TMF归档

5. 沟通跟进监查的问题直到下次监查

结束语：临床监查需全面而仔细，对团队合作及临床合规性保障意义重大。

声明：

1、凡本网注明“来源：小桔灯网”的所有作品，均为本网合法拥有版权或有权使用的作品，转载需联系授权。
2、凡本网注明“来源：XXX（非小桔灯网）”的作品，均转载自其它媒体，转载目的在于传递更多信息，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。其版权归原作者所有，如有侵权请联系删除。
3、所有再转载者需自行获得原作者授权并注明来源。