阳性或阴性预测值，哪里是诺辉健康的底气？

2020年11月，诺辉健康旗下一款用于结直肠癌的早筛产品“常卫清”获批，拿到国内癌症早筛第一证。随后，2021年2月18日诺辉健康在香港敲锣上市，“中国癌症早筛第一股”成为国内癌症早筛领域第一个“吃到螃蟹的人”。

此举，让曾经边缘的癌症早筛领域终于迎来了“真枪实货”，也让国内癌症早筛市场进入了“快车道”。尤其在近期，有关于产品性能指标比如灵敏度、阴性预测值、阳性预测值引发了网上有关结直肠癌早筛的热议。

任何争论都应回归到科学问题讨论。首先，我们先在NMPA官网上，查询这个产品的详细信息，如下：

图丨NMPA数据库查询

肿瘤患者新发持续增高，晚期难治，死亡率高，费用高，年轻化等“癌”的话题，可能是仅次于爱情的热点了。不言而喻，围绕癌症的诊疗，是国际共同攻坚克难的焦点。今天想说的是结直肠癌。

结直肠癌早期多无特异性症状，多数患者在确诊时已属于中晚期。疾病转归及预后与病变的分期紧密相关，晚期患者5年生存率明显降低。多项大规模研究表明，结直肠癌早诊早筛将显著降低疾病发病率和死亡率，减少疾病经济负担。世界主要发达国家均已实施针对全国人口的结直肠肿瘤早诊筛查，将其作为基本公共卫生服务，并已取得明显的成绩。而在我国，早期结直肠癌的诊断率低于10％，明显落后于发达国家。

2020年11月9日国家药监局基于大规模前瞻性临床试验数据批准了体外诊断试剂创新产品“KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法）”上市应用。该产品技术审评报告在器审中心网站同步公开。（点击左下角阅读原文下载）

KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法）的临床意义在于将高风险人群进一步分层，从而改善高风险人群的结肠镜依从性，促进其获得及时的诊断和治疗，避免因肠镜依从性差而导至疾病进展。同时也使有限的结肠镜资源得到更好的分配。

该产品公布的说明书上显示产品通过八家临床中心 4,758 例临床试验，对结直肠癌的灵敏度为 95.5%，对进展期腺瘤的灵敏度为 63.5%，特异性为 87.1%。在临床试验中对前瞻性样本检测结直肠癌的灵敏度为 91.9%。

由此可见，国药局批准的此款产品，有理有据且真实可靠。

另外在2021年3月5日“中国器审”官方号推文中明确了“结直肠癌筛查产品的临床评价要求”。 文中特别说明了诺辉健康获批首张癌症早筛证的原因：“此前批准的相关产品均未按照上述要求进行前瞻性的临床试验，仅针对结直肠癌不同分期患者和非结直肠癌患者进行富集入组，评价产品临床灵敏度和特异度，无法对产品阳性预测值和阴性预测值进行系统性评价。同时产品的灵敏度不能达到较好的水平，不足以支持其用作疾病早期筛查方法。”

什么是癌症早筛产品的重要官方评价指标？文中明确讲到了“临床灵敏度和阴性预测值是疾病早筛产品非常关注的性能指标”。

我们知道IVD产品能上市，一定要通过注册。注册中，必不可少的一些性能指标，这些性能指标会根据产品不同略有差异。但一个产品从研发到临床验证，都必须严格统计分析，因为这些数据决定着产品的预期用途。

早筛产品也有区别，比如诺辉健康这款产品是用于高危人群，也有用于健康人群的。什么是灵敏度呢？打个比方，在足球场中可以找一根针一定比在足球场中找到一个足球的灵敏度高。如筛查类产品的灵敏度不能达到较好的水平，不足以支持其用于疾病早期的筛查方法。特异性通俗说就是你的产品检测得专一，你检测是结直肠癌的哪几个靶点就是哪几个，不能受其他外因影响。

对于癌症早筛产品，核心目的是排阴，把可能有问题的人挑出来，而不是确诊。明白这个目的，对于高危人群的癌症早筛产品中，高灵敏度的产品设计更有价值。

诺辉健康常卫清检测结直肠癌阴性预测值为99.6%，即得到阴性结果的人群中，意味着99.6%的阴性结果是真阴性，防漏检能力非常出色，绝大部分的阴性用户都可以放心，不用做肠镜，这不就是对用户最大的保护吗？

诺辉健康将产品目标人群定位为高风险人群中肠镜依从性差的人群，进一步评估受试者风险，对有必要进行结肠镜检查的人群进行“浓缩”。这里的“浓缩”能力，就是阳性预测值PPV评价的意义。经临床试验数据证实，经过该方法“精筛”后，阳性受试者中结直肠癌和进展期腺瘤的检出比例为46.2%（阳性预测值），与不进行精筛过程相比，高风险人群浓缩了4.8倍，显著提高了结肠镜检查效率，并有助于改善高风险人群的肠镜依从性。对于中国肠镜资源极度紧缺的实际情况，一个胃肠镜医生，常卫清精筛后的人群，基本可以实现每两个肠镜检查，就有一个受检者发现问题，大大提高了医生的工作效率。所以PPV不是给受检者的指标，而是帮助医生提高肠镜治疗效率的评价指标。

我们再来看看国际上癌症早筛手段PPV的实际数据。以下数据来自美国癌症早筛标杆之一Grail招股书中的相关数据。

图丨Grail招股书数据

不难看到：

• 乳腺癌钼靶检查的PPV仅4.4%，结直肠癌筛查普遍使用的便隐血检测的PPV为1.2%，表格中Grail的血检产品PPV是40%。

• 常卫清的46.2%已经是一个很拿得出手的成绩。

理解了针对高危人群和健康人群产品的差异，有些断章取义的 “阳性准确率” 算法是哗众取宠了。

看到这里，大家是不是对几个概念有点恍惚。筛查？早筛？早诊？早筛还有初筛和精筛。你的产品如何定位，临床研究的入组要求则大不一样，预期用途也相应发生改变。这与辅助诊断产品不同，以宫颈癌为例， HPV阳性人群并不一定就确诊宫颈癌，但通过后续定期随访治疗，可以降低宫颈癌发病率。

设计任何一款早筛产品，保“阴”和保”阳”都有弊端，因为产品不是100%准确，但针对高危人群，保证阴性预测值相对保证阳性预测值所带来的各方面的价值更大。如果是临床医生，阳性预测值更有参考价值。

诺辉健康的这款产品设计是针对于高危人群的（高风险人群判定参照中国结直肠肿瘤早诊筛查相关专家共识），理论上来讲，高危人群应该定期去做肠镜的检查，但人们对肠镜有非常强的抗拒，依从性很差。有关研究数据显示，即使是粪便隐血试验阳性的高风险人群，随后进行结肠镜检查的比例也仅有30％～40％；在美国等发达国家也远未实现适龄人群的结肠镜普查。为了提高肠镜的依从性，同时进一步节约肠镜的资源占用，因此诺辉健康设计了这款高危人群筛查的产品。临床应用的主要受益在于：针对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群进行筛查，进一步评估患病风险，检测结果为阳性的患者，罹患结直肠癌或进展期腺瘤的可能性大，从而促进这部分人群顺应肠镜检查，获得及时的诊断和治疗，避免因肠镜依从性差而导至疾病进展。

高危人群早筛注重阴性预测值可以更好的满足阳性漏检的问题，因为任何产品都不是100%的准确，尽可能确保阴性结果的准确性，当然在最大化筛查出阳性患者的同时，一定程度会造成部分假阳性。然而这种假阳性是以肠镜为金标准的结果，理论上来讲有两种可能性，一种是在产品早于肠镜检查出了潜在的可能诱导肿瘤形成的分子变化。另外一种是确实有可能测错了，而这种出错也是符合产品科学性的一种必然存在，可以理解现有的公认筛查手段都存在这种科学现象，比如NIPT。这种情况的解决方法就是定期随访，逐步排查确认，而作为原本就是高危人群的群体来说，定期随访本来就是国家积极倡导的一种健康理念，只要和患者讲明其中的科学道理，并不会增加患者的心里负担，符合国家倡导理念，同时满足国家药监局的产品标准和要求，具有符合国家要的产品性能，可以更好的补充现有筛查手段的不足，提高肠镜依从性，提高国家和社会卫生经济学效应，给患者带来福音。

写在最后

老百姓期待的是一款100%准确的产品，但这样的产品现阶段或许无法实现。所以，我们应该更科学和理性的来看待这款早筛产品，从性能来讲，一定还有可提升的空间，这也是科学不断探索的意义，但任何一个里程碑都具有其发展过程中的价值和意义，我们需要用发展的眼光来看待科学技术的进步，这样才能更好的完善和促进发展。

一个产品的诞生，从产品设计研发、原材料选择、工艺反应体系研究、性能分析、临床试验、体系考核、注册检验到拿证，历经几年时间。八家临床单位，入组近六千人的临床，四千多临床数据的分析，诺辉得到了这样的结果，尊重每一个产品的设计理念，也相信国家评审的标准要求。用正确的方法分析评估产品，未来继续用大量临床数据补充更广的预期用途，也是评审部门对诺辉产品的期望。

癌症固然可怕，早筛或许是为数不多改变命运的方法之一。目前，癌症早筛这一片蓝海未被彻底探索，许多船正整装待发，奔向未知。借用并修改电影《流浪地球》里的一句话：“无论结果将是好或是坏，我们还是要选择希望”。