确定哪些冠状病毒变种会抵抗抗体治疗

说明文字：抗体LY-CoV016（紫色）与RBD（受体结合结构域）结合。该“逃逸图”表明病毒RBD中的新突变最有可能使LY-CoV016的有效性降低（红色）。它还显示了突变最不可能影响抗体结合的地方（白色），以及突变不能持续的地方，因为它们会破坏RBD的功能（灰色）。图片来源：改编自TN Starr，《科学》，2021年。

您可能已经听说过SARS-CoV-2的新变种，即导至COVID-19的冠状病毒，该变体已在世界其他地方出现，并已在美国发现。这些变种，尤其是在南非首次发现的一种叫做B.1.351的变种，引起了人们越来越多的担忧，他们的突变可能会在多大程度上帮助他们逃避当前的抗体治疗和高效的疫苗。

尽管研究人员进行了仔细研究，但在实验室中已经可以预测哪些突变将帮助SARS-CoV-2逃避我们的疗法和疫苗，甚至为新突变的出现做好准备。实际上，一项由NIH资助的研究最初做到了这一点，该研究最初于11月作为bioRxiv的预印本出现，最近经过同行评审并发表在《科学》上。在这项研究中，研究人员绘制了所有可能的突变，这些突变将使SARS-CoV-2抵抗为治疗COVID-19而开发的三种不同单克隆抗体的治疗[1]。

由西雅图的Fred Hutchinson癌症中心的Jesse Bloom，Allison Greaney和Tyler Starr领导的这项研究的重点是受体结合结构域（RBD），这是刺突蛋白的一个关键区域，该区域为SARS-CoV-2外表面的尖峰蛋白的关键区域。该病毒使用RBD将自身锚定在感染人类细胞的ACE2受体上。这使得RBD成为我们身体产生的抗病毒抗体的主要靶标。

在这项新研究中，研究人员使用了一种称为深度突变扫描的方法，来找出哪些突变对RBD有正向或负面影响，使其无法结合ACE2和/或阻止抗体撞击其靶标。它是这样工作的：研究人员没有等待新的突变出现，而是创建了一个RBD片段库，每个片段都包含一个单核苷酸“字母”的变化，该变化通过交换一个来改变刺突蛋白的形状和/或功能。氨基酸为另一种。事实证明，有3800多个此类可能的突变，Bloom的团队设法将RBD片段的这些版本除少数之外全部除掉。

然后，研究小组使用一种标准的实验室方法来系统地测量每种“字母”如何改变RBD结合ACE2和感染人类细胞的能力。他们还测量了这些变化如何影响三种不同的治疗性抗体，从而识别并结合了病毒RBD。这些抗体包括由Regeneron开发的两种抗体（REGN10933和REGN10987），它们已被紧急使用授权一起作为一种称为REGN-COV2的混合物用于治疗COVID-19。他们还研究了礼来公司开发的抗体（LY-CoV016），该抗体目前处于治疗COVID-19的3期临床试验中。

基于这些数据，研究人员为SARS-CoV-2创建了四个突变图，以逃避三种治疗性抗体中的每一种以及REGN-COV2混合物。他们的研究表明，可使SARS-CoV-2逃避治疗的大多数突变在两种Regeneron抗体之间有所不同。这令人鼓舞，因为它表明该病毒可能需要多个突变才能对REGN-COV2混合物产生抗药性。但是，似乎只有一个地方，单个突变可使病毒抵抗REGN-COV2治疗。

LY-CoV016的逃逸图谱同样显示出许多可使病毒逃逸的突变。重要的是，尽管其中一些变化可能会削弱病毒引起感染的能力，但大多数变化似乎对病毒的繁殖几乎没有影响。

这些实验室数据与现实世界有何关系？为了探讨这个问题，研究人员与波士顿百翰翰妇女医院的乔纳森•李（Jonathan Li）合作。他们研究了一名免疫受损的患者，该患者患有COVID-19的时间异常长，并且接受了Regeneron治疗145天，使病毒有时间复制和获得新的突变。

来自感染患者的病毒基因组数据表明，这些图确实可以用于预测病毒进化的可能途径。在抗体治疗过程中，SARS-CoV-2显示出五个突变频率的变化，这将改变刺突蛋白及其RBD的组成。根据新绘制的逃生图，预计这五个中的三个将降低REGN10933的功效。预期其中之一会限制另一种抗体REGN10987的结合。

研究人员还研究了截至2021年1月11日所有已知的循环SARS-CoV-2变体的数据，以寻找逃逸突变的证据。他们发现已经存在大量可能逃避抗体治疗的突变，尤其是在欧洲和南非的部分地区。

但是，请务必注意，这些图仅反映了三种重要的抗体处理方法。布卢姆说，他们将继续为其他有希望的治疗性抗体制作图谱。他们还将继续探索在COVID-19感染或接种疫苗后，病毒的变化可从我们的免疫系统产生的更多种抗体中逃脱的地方。

尽管某些COVID-19疫苗可能对某些新变种的保护作用较弱-最近的结果表明，阿斯利康疫苗可能对南非变种的保护作用不大，但目前大多数其他疫苗仍具有足够的保护作用，可以预防严重疾病，住院和死亡。防止SARS-CoV-2找到新方法逃避，我们为结束这一可怕大流行病而进行的努力的最好方法是，一开始就加倍努力以防止病毒繁殖和扩散。

目前，这些新变种的出现应鼓励我们所有人采取措施减缓SARS-CoV-2的传播。这意味着遵循三点：戴上口罩，注意距离，经常洗手。这也意味着我们要在机会出现时卷起袖子进行疫苗接种。

参考文献：

[1] Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19.Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, Hannon WW, Choudhary MC, Dingens AS, Li JZ, Bloom JD.Science. 2021 Jan 25:eabf9302.