专访燃石医学首席技术官张之宏 | 变革创新，让癌症早检成为可能

首先非常感谢张博士接受易企说的专访，您在NGS领域有十多年的工作经验，也见证了NGS的精准检测方式在肿瘤治疗领域发挥的重要作用。能否简单介绍下NGS技术在癌症领域的临床应用现状和发展趋势？燃石医学的NGS产品在临床有哪些应用？

张之宏博士：目前，从行业的角度来看，高通量测序（next-generation sequencing, NGS）技术在癌症领域临床应用分为几个维度：

🔶 以illumina、Thermo Fisher和华大智造为代表的上游测序仪的开发和应用；

🔶 基于NGS测序平台开发的肿瘤伴随诊断试剂盒，用于患病人群的伴随诊断，为肿瘤患者进行靶向药物和免疫药物的用药指导、肿瘤良恶性鉴别、微小残留病灶检测、肿瘤复发进展预测和肿瘤敏感性检测等。目前，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了8款NGS试剂盒用于肿瘤的检测，燃石医学的高通量检测创新产品“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）”于2018年7月获得了NMPA的三类医疗器械产品的注册，为“肿瘤NGS检测试剂盒第一证”；

🔶 基于NGS的方法，行业也在进行其他维度的应用，如在文库制备环节的自动化。2017年燃石医学开始和安捷伦科技公司合作共同开发中国首个基于捕获法的NGS全自动文库制备系统Magnis BR，已经于2019年推出产品并开始市场推广。

同时，因为癌症患者早期的治疗效果要显著优于晚期患者，癌症的早筛早检对于提升整个肿瘤人群生存率有着非常重要的意义，可以看到这是行业正在努力推进的方向和发展趋势，泛癌种早检也是燃石研发方向的重心之一。

燃石医学在肿瘤基因检测的战略布局和研究方向？

张之宏博士：燃石医学成立之初的几年里，想好了公司未来发展要聚焦以下三个方向：

一、做世界一流的液体活检技术。

燃石医学刚成立不久，学术界开始研究ctDNA（循环肿瘤DNA），嗅到行业的趋势，公司就开始在这方面投入研发。ctDNA的检测是高效的肿瘤无创检测方法，它的应用极大地拓展了市场规模——市场的规模相较于原来扩大了2-3倍。

燃石医学从2014年底就正式开始了液体活检技术的开发，2015年启动了COMPASS研究，我们还成功开发了专利的HS技术用于低质量低投入量的NGS检测、UMI技术用于超灵敏度的液体活检，以及bMSI技术用于血液样本微卫星不稳定性的评估。2017年，燃石朗清^®产品被阿斯利康选为ADELOS研究的NGS检测方法；2018年，燃石医学受邀参与由美国FDA等单位牵头，MAQC协会组织的SEQC2研究，并取得了很好的成绩，将于不久的将来见刊。2020年，燃石医学发布了多癌种中的MRD产品Pharos（中国人群的围术期患者复发风险评估伴侣产品）。

二、让高质量规范化的NGS进入医院。

2014年前后，诸多肿瘤NGS企业在中国成立，借鉴美国模式，绝大多数企业成立后纷纷布局中心实验室模式。燃石医学在4年多以前，开始认定鉴于中国模式的NGS格局，未来伴随着行业规范化的成长，将肿瘤NGS检测带入医院将是市场趋势，同时，将肿瘤NGS检测的能力植入医院将极大地助力并提速这个过程。

于是，早在四年多以前，燃石医学就开始做以下三件事：

1) 建立专业的院内支持团队，在中国肿瘤NGS行业初步形成后的很长一段时间内，燃石医学是唯一的院内耕耘者。在院内细分市场还是空白时，燃石团队就得到了专家的认可和支持，携手推进院内检测能力的提升，为燃石开拓院内市场打下了坚实的基础；

2) 燃石医学从2016年就开始了第一个NGS检测试剂盒注册的工作，并第一个通过国家药品监督管理局审核进入《创新医疗器械特别审批程序》，最终获得国家药品监督管理局颁出的“肿瘤NGS检测试剂盒第一证”；

3) 通过提前思考入院工作的瓶颈和壁垒，燃石医学在行业进展推演的过程中，判断出能否将基于捕获的NGS实验方法自动化对NGS入院市场开发起到决定性作用，2017年燃石医学开始和安捷伦科技公司合作共同开发中国首个基于捕获法的NGS全自动文库制备系统Magnis BR，并于2019年推出产品开始市场推广。

三、用变革性的创新，让癌症早检成为可能。

4年前，燃石洞察到中国癌症早检领域存在巨大市场空白，同时在技术层面，燃石医学看到表观遗传学、NGS和机器学习结合，使得泛癌种的一管血做癌症早检成为可能，基于此，燃石开始布局癌症早检的研发，在人员和资金上投下重注。截至目前燃石在9个主要癌种中开展了近20项早检相关研究，并积累了8000余份样本，取得了领先全球的成绩。在此基础上，燃石开展了中国目前最大的前瞻性泛癌种的早检临床试验“PREDICT”研究。

据了解燃石已启动癌症早检临床试验，进展如何？能否聊一聊该领域的研发投入情况？

张之宏博士：是的，也就是我在前面提到的前瞻性泛癌种的早检临床试验“PREDICT”研究，已经在今年5月份（2020年5月7日）启动。在历经近4年的前期研发后，燃石医学ELSA-seq技术成功实现了对血液中痕量循环肿瘤DNA甲基化信号的高效捕捉，4年多的反复技术锤炼也使我们对整个技术路线从样本收集到数据产出都有了充分的经验积累和风险预估，从而我们有足够的信心开展更大规模的cfDNA甲基化检测技术在多癌种中的早检的临床验证。因此，燃石医学与多家顶级临床研究机构合作，开展国内迄今为止最大规模的前瞻性、泛癌种早检研究“PREDICT”，研究预期纳入超过14000例受试者。复旦大学附属中山医院作为研究的牵头单位，中国科学院樊嘉院士担任主要研究者。

燃石医学在癌症早检上认定的是泛癌种的研发路线，针对泛癌种的大规模前瞻性试验预计的投入是以亿为单位的，燃石医学第一个早检里程碑研究“PREDICT”投入预算为1.8亿，研究将建立中国癌症人群、对应良性病变人群及健康人群的甲基化特征图谱数据库，优化并验证cfDNA甲基化癌症早检模型在泛癌种早期检测中的性能。后续将不断启动新的癌症早检研究，预计投入同样也是巨大的。

癌症早检技术的应用前景如何？将会面临哪些挑战？

张之宏博士：根据灼识咨询（CIC）的行业报告，2018年，中国新发肿瘤患者约60%都是晚期（第III和第IV期）的患者，而同期美国新发肿瘤患者中70%都是早期患者，这与我们医疗资源有限非常相关。在中国，一个人要做早期筛查，基本上把CT、核磁、B超、胃镜、肠镜等手段都做完，还要再加上一些标志物的检测，同时，核磁等筛查过程中还要面临漫长的排队/预约等待过程，胃镜和肠镜还会伴随着一定的痛苦。

中国高发癌种的早检市场仍然存在空白，急需精准的癌症早检技术。这也意味着巨大的市场机会，CIC行业报告预计，到2030年，中国癌症早检的总市场潜力将超过2000亿人民币。

在癌症早检领域，燃石医学面临的技术挑战，几乎与这个市场的前景呈正比，癌症早检领域与患病人群领域有巨大的差异，甚至是几倍、几十倍的差异。

在肿瘤细胞的生物学改变中，寻找比基因突变更广泛、更早期的肿瘤标志物变异事件，这就是基于表观遗传学的多种技术平台应用于癌症早检探索的逻辑。其中，肿瘤在癌变初期发生的生物学行为变化中最有代表性的是DNA的甲基化，相对于DNA突变，甲基化不仅可修饰位点多，并且具有组织/癌种特异性，因而作为肿瘤早筛的标志物带来了莫大的探索空间。

如前面所述，在四年多以前，燃石医学看到表观遗传学、NGS和机器学习结合，使得泛癌种的一管血做癌症早检成为可能，就开始布局癌症早检的研发了。