贝瑞基因10年往事：携无创产筛闯六道难关 精准发力肿瘤早筛

2003年，人类基因组测序完成，人体2.5万个基因、30亿个碱基对的秘密被揭开。该项目历时13年，耗资30亿美元。

　　2020年，每个人都可以选择为自己进行全基因组测序，成本仅为500美元。这得益于17年间高通量测序技术的飞速推进。

　　技术爆炸、成本降低，这让一名最早参与高通量测序技术开发的团队成员开始思考下游应用，“如果高通量测序技术继续往前发展的话，最大的推动力将来自终端应用，而非局限在科研的领域里。只有通过各家公司在应用端的竞争，才能真正把这个产业做起来。”

　　这名成员就是贝瑞基因总经理周代星，2010年，他归国与高扬、侯颖一同创立贝瑞基因，聚焦无创产筛业务。之后，这家公司一举成为基因检测行业的龙头，并于2017年在A股上市，目前市值已超过200亿元。

　　一管血，六道难关

　　高通量测序技术如何在临床落地？答案就在一管血里。

　　2007年，周代星陪同太太去做产检，当时产妇普遍采取“唐筛”这种方法检查唐氏综合征等重大出生缺陷疾病，但是误判率和漏检率相对高。假如一名产妇通过唐筛发现问题，她还需要采取羊水穿刺这种侵入型手段得到更精准的检查结果。对于每一位产妇来说，羊水穿刺并非一个安全的选择，可能导至宫内感染和胎儿流产。

　　可否通过抽一管产妇的外周血，即可检测出胎儿的游离DNA，从而实现安全、快速、准确的产前筛查？

　　“这个技术成功实施的前提是当时整个人类基因组序列已经解码，难度则在于母亲外周血中胎儿的游离DNA含量很低，如果要精准判断胎儿是否患有染色体疾病，只有非常庞大的DNA检测数据量做基础才能做得到。”因此，周代星判断，这简直是最适合高通量测序技术落地的领域，也是一片真正的蓝海。

　　这个领域就是无创DNA产前检测(NIPT)，也叫无创产筛。2007年前后，周代星和香港卢煜明教授开始思考和设计NIPT的方案，不久后，他们在实验室里完成了NIPT试验，试验结果与临床诊断完全一致性。2008年，卢煜明教授发表了关于用母体血液进行胎儿遗传病基因检测的论文。这一小步的成功让周代星看到了NIPT的临床可能性，因此，决心创立贝瑞基因。

　　当时，无创产筛是一个无人涉足的领域。一位工商管理专业的朋友曾劝阻过周代星，认为公司失败的可能性为99%，并为他指出了六道难关，从技术到资本，关关难过。“现在来看这个朋友说的太对了，每一道关我真的都遇到了。”周代星回忆。

　　第一关是技术。虽然已经在实验室里得到了验证，但真正能不能用在真实世界里还很难说。

　　第二关是产品。技术实现了，产品的成本能不能降下来，用户是否能负担，要打一个问号。

　　第三关是审批。当时药监局从未审批过类似的产品，以前审批的都是检测单一基因位点的产品，这个位点明确对应某种药品，或者揭示了某个临床应用。现在要做全基因组的检测，再通过统计的方法去计算胎儿的患病几率，要说服药监局审批难度会非常大。

　　第四关是入院。大家普遍的观念是要做胎儿的检测，一定要从子宫里面取样。现在直接抽一管孕妇的血就能进行筛查，医院、用户都不会相信，需要经历漫长的市场教育。

　　第五关是资本。以前从未有人投过无创产筛项目。仅有好的技术，缺乏投资者，公司也难以生存。

　　第六关是竞争。当无创产筛在中国得到认可时，会有无数后来者复制这个模式，迅速涌入市场，公司将面临激烈竞争。

　　这六道难关全部说中，贝瑞基因最终成为了那成功的1%，花费5年时间将其一一克服。

　　贝瑞基因成立半年，技术顺利落地，并保持了稳定的灵敏度与特异性。还有一个非常重要的原因是操作简单。“内部测试的时候，我们有一个原则，就是让标准化的操作尽可能简单，没有专业背景知识的普通人经过一星期的培训后，就有能力胜任。”周代星说。

　　随后，凭借着成熟的技术与产品，贝瑞基因顺利拿到了君联资本的融资。推广团队开始一家一家医院去谈合作，但却被一些医院的院长认为是骗子。“有的院长直接说，这就是一个骗人的东西。胎儿DNA穿不透胎盘，进不了血液。后来他理解了我们的技术原理，也认可了我们的产品，现在我们成为了很好的朋友。”周代星说。

　　在这个过程中，随着高通量测序技术飞速发展、样本量逐渐扩大，无创产筛的价格也不断下调。从2011年的6800元，到3500元，再到2500-3000元，现在，全国的平均价格是1500元/次。

　　一次叫停，两条路径

　　2013-2014年，看到了贝瑞基因的成功，资本敏锐嗅到了商机，开始疯狂涌入无创产筛这条赛道。

　　与一步步走过前瞻性临床实验、回顾性临床实验，并与大型医院合作的正规公司不同，新兴的一批公司热衷于迅速抢占市场，导至出现假阴性、假阳性问题，投诉高发。

　　行业乱象触动了监管层，过热的基因检测行业被突然按下暂停键。

　　2014年2月9日，原国家食药监总局和原国家卫计委联合下发了《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，要求包括无创产筛在内的所有医疗技术需要应用的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品，需经食品药品监管部门审批注册，并经卫生计生行政部门批准技术准入方可应用。已经应用的，必须立即停止。

　　此后，基因检测行业开始经历长达一年的洗牌期。要想合规，有两种路径，一是与国家指定的试点医疗机构合作检测；二是积极向药监局申报检测产品，拿证入院。

　　2015年1月，原卫计委妇幼保健服务司发布了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过了109家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断(NIPT)临床试点。贝瑞基因与其中大部分进行了合作。“这类似于国外的LDT(自建实验室)模式，但是局限在这一部分可以监管到的实验室进行。”周代星说。

　　同样是在2015年初，贝瑞基因生产的基因测序仪(NextSeq CN500)以及胎儿染色体非整倍体(T13/T18/T21)检测试剂盒(可逆末端终止测序法)医疗器械产品获批上市。

　　在周代星看来，这两种模式分别要对应不同的项目，“试点单位适合展开一些新项目，比如肿瘤早筛。肿瘤早筛要走到药监局获批，至少需要三年的时间，没有收入企业很难存活到那个时候。所以需要一个机制，让这些企业在创新的过程中能活着往前走。我认为试点单位可以起到这样一个作用。”

　　另一方面，产品拿证模式适合成熟项目。“对于成熟的项目，严格的监管与规范非常关键。比如无创产筛，就应该通过药监局的产品制来把它规范化，保障终端客户的权益不受损害。”周代星说，“这两条路结合，新产品才能出来，成熟的产品也能够规范。未来，可以将试点单位名单进一步扩大，鼓励更多的医院去做，因为这些医院受到统一监管，也有规范流程，他们不会乱来。”

　　一手产筛，一手早筛

　　业内的一组数据显示，2019年，全国无创产筛样本量达到400万份。而按照国家统计局公布的数据，出生人口为1465万人。孕妇数量在此基础上会上调15%-20%，为1600万人左右。

　　也就是说，去年无创产筛的市场覆盖率为25%左右，未来仍有一定增长空间。周代星认为，当成本进一步下降，无创产筛的市场覆盖率有望达到80%-90%。

　　因此，贝瑞基因将坚守无创产筛这块核心业务，并不断升级产品，积极研发检测病种更多的NIPT Plus。“原来的无创产筛只解决三个疾病，T21、T18、T13。数据显示，每1000个人里面大概有15个人会出现遗传性的疾病，所以我们不能只停留在解决这三种疾病上面，应该把更多的疾病覆盖在内，这就是我们所谓的NIPT Plus的项目。”周代星说，这不仅能够帮助产妇控制风险，也能让公司获得比较好的收益，是今后的一条必经之路。

　　与此同时，贝瑞基因也在深耕一个新领域，那就是肿瘤的全程检测，尤其是肿瘤早筛。

　　肿瘤早筛的理念与无创产筛非常相似，无创产筛是在母亲的外周血里面发现胎儿的异常，肿瘤早筛是在患者的外周血里检测出早期肿瘤的生物标志物。也是一个非常适合高通量测序技术落地的临床项目。

　　周代星认为，肿瘤早筛是基因测序技术非常关键的一个应用，全球都在努力突破，“以一位肺癌患者为例，在肿瘤1~2期查出来的话，病人治愈的可能性是70%，在3~4期查出来，治愈的可能性只有30%。如果能够观察到早期肿瘤，成本远低于晚期的治疗。”

　　这十分契合国家政策的大方向。2019年7月，《健康中国行动(2019-2030年)》等相关文件出台，国家提出要围绕疾病预防和健康促进两大核心，促进以治病为中心向以人民健康为中心转变。

　　但是，周代星坦言，肿瘤早筛要比无创产筛更难。无创产筛是筛查先天的遗传疾病，肿瘤则是后天基因变异导至的，因此更加复杂。

　　目前，贝瑞基因的参股子公司和瑞基因正在研发肝癌早筛检测产品，能做到比现有诊断金标准提前6-12个月筛查出极早期肝癌患者，有望让患者的5年生存率提高5倍以上。该产品预计在2020年底-2021年初落地和申报注册，获批前将以试点单位模式开展业务，国信证券研究报告预测，长期市场潜在空间为450亿。

　　10年风雨，贝瑞基因突破六道难关，成功把高通量测序技术带到临床，并占据稳定的无创产筛市场份额。如今，贝瑞基因一手坚守核心业务，不断升级产品，一手深耕肿瘤早筛，抢占蓝海。

　　而在不远的将来，基因测序技术必将更深刻地影响我们每一个人的生活。周代星这样总结贝瑞基因的过去与未来：“10年风雨同舟，百年大业共行”，他们的故事才刚刚开始。