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什么标志物,会成为诊断阿尔茨海默病的第一选择?

2019-9-28 00:00| 编辑: 小桔灯网| 查看: 2801| 评论: 0|来源: 生物医学知识局

摘要: 2019年9月21日是世界第26个阿尔茨海默病日。根据美国报告,从2010年开始,阿尔茨海默病已经成为美国第六大死因,每年死于该病的人数超过乳腺癌与前列腺癌的总和。2018年美国阿尔茨海默病患者超过570万,投入至阿尔茨 ...

2019年9月21日是世界第26个阿尔茨海默病日。根据美国报告,从2010年开始,阿尔茨海默病已经成为美国第六大死因,每年死于该病的人数超过乳腺癌与前列腺癌的总和。2018年美国阿尔茨海默病患者超过570万,投入至阿尔茨海默病的诊疗护理费用预计有2770亿美元。中国的形式同样不容乐观,根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的一篇关于中国痴呆现状的文章指出,目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%,2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元,占该年国内生产总值的1.47%。



不同于癌症、心脏级别等有明确的诊断表征以及治疗手段,阿尔茨海默病至今未有有效的诊断方法和治疗手段。尽管大量的研究报告显示β-淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)是阿尔茨海默病的主要病因,但是针对这一靶点的治疗药物无不在临床试验阶段折戟。其中一个非常重要的原因是,缺乏有效的、经济的非侵入式检测标志物,将非阿尔茨海默病痴呆病人排除在临床试验阶段之外。


△从2000年至2013年主要疾病的死亡率变化百分比,从图中可以看到,阿尔茨海默症死亡率逆势增长了71%

 


现阶段主要诊断有哪些?


那么现阶段阿尔茨海默病的主要诊断方法有哪些呢?


01

大脑神经影像


MRI,CT颅内结构影像,能够提供大脑内部组织的形状、位置、体积大小等。中晚期的阿尔茨海默病患者大脑严重萎缩,因此大脑内部结构影像能够从侧面提供一些信息。

功能影像学分析,如PET(Positronemissiontomography),fMRI(functionalMRI)等,通过监测大脑细胞摄取葡萄糖、氧等活性功能,从而反映出大脑内部各个部位的功能完整性。

分子影像学,淀粉样蛋白PET成像(PETAmyloidImaging),通过向病人注射具有放射性同位素的造影剂,特异性地与大脑内Aβ斑块沉积结合,再通过PET扫描收集同位素产生的信号,判断大脑内是否产生了Aβ沉积。分子影像手段能够特异性地对大脑内Aβ进行检测,灵敏度和特异性都要较颅内结构影像,功能影像高。


△目前市场上主要的造影剂



02

分子诊断


与许多其他疾病类似,阿尔茨海默病也有一定的遗传性。目前科学家发现了4个与阿尔茨海默病相关的基因,分别是APP(淀粉样蛋白前体基因),PS-1,PS-2(早老基因1,早老基因2),以及APOE-e4。其中APP,PS-1,PS-2是确定性基因,任何携带相关基因的人群都最终会发生阿尔茨海默症,并且相较于随发性阿尔茨海默病在65岁或者之后出现症状,这三种基因引起的阿尔茨海默病在40岁早期或50岁中期开始出现症状。幸运的是,这类遗传性的阿尔茨海默病大约只占总患病人数的1%。


APOE-e4是高风险基因,最早发现于1993年,是发现的第一个风险相关基因,也是迄今为止风险最高的基因,然而与确定性基因不同,携带APOE-e4基因并不意味着一定会发展成阿尔茨海默病。研究者发现,大约有40%~65%的阿尔茨海默病人携带了APOE4-e4基因。

现阶段可以对APOE-e4基因,以及直接引起阿尔茨海默病的罕见基因进行基因检测。但是,临床医生目前不建议对阿尔茨海默病进行常规基因检测。由于没有可用于预防,减慢或治愈阿尔茨海默病的治疗方法,基因检测的结果对医疗决策没有实际影响。但是,这类基因检测通常会应用在阿尔茨海默病的研究当中。



03

脑脊液标志物


无论是遗传性阿尔茨海默病,高风险基因导至的,或者是随发性的阿尔茨海默病,大脑内聚集沉淀被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征,并且在痴呆症状出现之前25年,即可检测到脑脊液中Aβ的浓度变化。现阶段主要的脑脊液标志物包括Aβ42,总Tau蛋白,磷酸化Tau蛋白,三者联合检测对阿尔茨海默病的诊断敏感性和特异性达到85%-90%,与淀粉样蛋白PET成像一致,甚至超过这一方法。并且相较于PET分子影像,脑脊液标志物能够更早的检测出阿尔茨海默病病理变化。


△阿尔茨海默病病人脑脊液标志物与大脑内病理变化的关系


美国国家老龄化研究所-痴呆症协会在2011年发布的指南,国际痴呆工作组2014年发布的指南,以及中国痴呆与认知障碍写作组2018年发布的指南,都将临床表型与体内阿尔茨海默病病理改变结合,作为阿尔茨海默病的诊断标准。体内阿尔茨海默病病理改变可选择的检测方法有脑脊液标志物检测,淀粉样蛋白PET成像,以及阿尔茨海默病相关基因检测。


△中国发布的2018年阿尔茨海默病诊断标准



04

各公司标志物进展


许多公司的脑脊液标志物都已经取得了欧盟CE认证,但是面对条件更为苛刻的美国FDA,尚未有相关的阿尔茨海默病检测标志物获批。但是不少公司以及获得了FDA突破性设备资格,有望加快获批流程。

 

2018年7月,罗氏诊断Aβ42,P-Tau,T-Tau三个脑脊液标志物获得美国FDA突破性设备资格。

2018年10月15日,NeuroDiagnostics公司开发的皮肤组织样品检测获得FDA突破性设备资格,该检测方法通过采取病人皮肤样品,进行体外培养,检测大脑内神经突触丢失情况,检测阿尔茨海默病的灵敏度和特异性达到95%。

2019年1月29日,C2NDiagnostics公司的血液Aβ42/Aβ40质谱检测获得了FDA突破性设备资格。C2N公司通过用质谱方法检测血液中Aβ42/Aβ40浓度比例,从而对敏感人群进行初筛,有效降低昂贵的淀粉样蛋白PET成像的使用,降低医疗支出。如果获得FDA批准,将是第一个获得FDA批准应用于阿尔茨海默病诊断的血液检测方法。

2019年2月,日本富士瑞比欧脑脊液Aβ42/Aβ40检测试剂盒也获得FDA突破性设备资格。



总  结


阿尔茨海默病人群庞大,而至今没有有绝对优势的诊断方法和标准供临床应用,是一个极大且未被满足的医疗市场。包括罗氏诊断,日本富士瑞比欧,西门子,礼来,以及新兴的技术公司都在加紧布局。对于尚未开始,但不愿落后的公司,也许与成熟的阿尔茨海默病检测服务公司合作,是一个快速而安全的途径。如欧蒙诊断与ADx合作,西门子与Saladax合作。

但是,阿尔茨海默病领域依然充满了风险,并且现阶段脑脊液标志物,分子诊断等主要应用于科学研究,以及药物上市前临床试验的疗效监控,随着大量的新药临床试验失败或者停止,这一市场也快速萎缩。尽管如此,脑脊液标志物依然是最有希望成为临床常规诊断方法的标志物。也许血液标志物才是诊断阿尔茨海默病的终极目标,只是没有人知道它还有多远。

Reference:

[1]Jia L, Quan M, Fu Y, et al. Dementia in China: epidemiology, clinical management, and research advances[J]. The Lancet Neurology, 2019.

[2]中国痴呆与认知障碍写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南[J].中华医学杂志,2018,98(13):971-977. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.13.004.


-END-

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