【述评】检验医学的发展和展望

我国医学检验实验室历经半个多世纪、几代检验人的努力，从纯手工操作、简单指标检测的"作坊式检验"，飞速发展至当今现代化、自动化、智能化的实验室。除了场地、环境、检测设备等硬件条件的极大改善，检验从业人员的数量、教育基础、专业素养、技术能力等均有了大幅提高，为临床提供的检测项目、可承载的检测量、完成检测的速度更是有了成倍增长。同时，检验医学的理念也发生了巨大转变，从“以标本为中心”转变为“以患者和临床为中心”。实验室管理和检测质量控制的科学伦理和实践经验不断丰富，为患者和临床提供了更安心、更便捷的服务。当今高新检测技术的快速发展，以及以计算机科学为基础的人工智能、网络通讯和大数据等技术平台的发展，给检验医学的发展带来了巨大的机遇与挑战。

检验医学在临床医疗服务中，为疾病筛查、疾病预防、疾病诊断和疾病管理提供重要信息。在公共卫生管理中也起着重要的作用，如危害公共卫生安全的病原体检测、血液制品安全的保证、有毒有害物质的鉴定等。

国外的一些研究表明^[1]，临床医生医疗决策所需的信息中约70%源自医学实验室检查，而实验室检查的实际支出仅占整个医疗卫生支出的1.4%~2.3%，因此检验医学为临床医疗实践提供了大量有效且经济的重要信息。

（一）检测技术的发展

追溯医学检验的起源，早在6 000多年前的远古时代，已有通过尿液物理性状的观察辅助疾病诊断的记载（"糖尿病"患者的尿液可以吸引蚂蚁）；公元前400年，希波克拉底开始使用尿液检查辅助疾病诊断^[2]。17世纪下半叶，用化学方法检测尿液中的蛋白、胆红素等的方式代表着"临床化学"的诞生^[3]；列文·虎克发明第一台显微镜，开启了细胞学检验、微生物学检验的时代^[4]。最早的医学检验往往由临床医生进行操作，尚没有形成独立的学科，所有的检测均为简单的手工操作，直到1887年，George Dock在费城大学医院建立了历史上第一个专门的临床实验室^[5]。

20世纪50年代，Coulter发明电阻抗法微粒子技术用于血细胞计数^[6]，Skeggs发明了单通道、多通道连续流动式生化分析仪（美国Technicon公司制造）^[7]，标志着现代化、自动化检验医学的开端。回眸近、现代检验医学发展的60余年，检验医学在检测技术的日新月异，检测设备的自动化、信息化、智能化，从业人员素质的提升以及质量管理的理念与实践等方面均取得了令人瞩目的发展。

我国检验医学的起步晚于欧美国家，20世纪20年代协和医学院的生物化学系最早开设临床生化检验课程；30年代到40年代，我国部分医院先后建立了医学检验实验室。80年代起开始引进半自动、全自动检测设备；2000年前后随着国民经济的发展，大型综合医院检验科的实验室条件及硬件设备不断改善，现已基本达到或接近国外大型综合医院的医学检验部门水平。

（二）从业人员数量与素质的提高

据不完全统计，目前我国已有各级临床检验实验室近10万家（含第三方检验）；全国检验人员约30多万，从业人员素质不断提高，具有检验医学及相关教育背景的大学本科学历人员占比>40%；更有大批接受过临床医学教育的检验医师和具有研究生学历的人员的加入，为检验队伍增添新活力。

（三）检验医学管理相关理论的发展

检测技术的发展和从业人员素质的提高，带动了检验医学相关理论的发展。

1．服务理念的革新：

以往的检验服务"以标本为中心"，检验报告上常备注"本结果仅对本标本负责"，忽略了标本背后、数据背后鲜活的患者生命；近年来在国内外检验医学领导者及学术团体的倡导下，开始向"以患者/临床为中心"的服务理念转变，检验科不再是仅仅出具简单的数据型报告，而是逐步努力为临床提供更有价值的结果解读与决策建议，积极主动地参与临床沟通与多学科诊疗协作，特别是基于高新检测技术出具的复杂性报告。当然，该理念、报告形式与工作模式的推广还需我们检验工作人员专业知识与相关临床疾病诊疗知识的不断积累，以及与临床友好合作关系的不断加强。

2．质量控制的理论和实践：

（1）室内质控：对于定量检测项目，20世纪50年代实验室开始引入基于统计学原理的室内质控策略，但当时仅关注精密度监控（采用Mean±nSD进行控制）^[8]；20世纪80年代，Westgard等^[9]提出了关注精密度与偏倚监控的多规则质控策略；2014年，Westgard和Westgard^[10]进一步提出了关注总误差、偏倚、精密度监控，基于6 Sigma质量管理系统的Westgard-Sigma多规则质控；2016年，美国临床和实验室标准研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）更新的C24-A4文件^[11]，提出应基于实验室风险设计基于统计学的室内质控策略。由此可见，室内质控已从单纯的统计学分析，向更加关注患者风险的方向发展。（2）室间质评：自20世纪80年代国家卫生部临床检验中心成立至今，全国已建立了较为完善的室间质量控制网络，开展的室间质评（external quality assessment，EQA）计划已覆盖300项以上的检测项目；此外，部分对检测质量有更高追求的实验室还自发参加国际EQA计划，对检测准确度提高起了重要作用。检验全过程质量控制：意大利学者Plebani等^[12,13]前后相隔十年的实验室差错分析研究显示，分析前差错（约60%~70%）与分析后差错（约20%）始终占据了主要部分，使广大实验室工作人员认识到提升实验室质量应从仅仅关注分析中过程与分析方法的质量控制，拓展至检验全过程（total testing process，TTP）的质量管理和质量保证，重视和加强分析前与分析后质量管理。2000年以后，国内实验室开始关注标本质量、检验报告周转时间、差错报告率、危急值报告率等分析前、分析后的质量管理。2017年我国颁布了检验全过程质量管理相关的卫生行业标准——WS/T 469—2017临床实验室质量指标，包括12项分析前质量指标、8项分析中质量指标、5项分析后质量指标及3项支持过程质量指标，对于指导实验室规范开展检验全过程质量管理具有重要意义。

3．医学检验实验室管理学理论/方法的应用：

医学检验实验室认可体系逐渐在国内得到认可和接受，截止至2019年3月31日，全国通过ISO15189认可的医学实验室已有351家，通过美国病理学家协会（The College of American Pathologists，CAP）认可的医学实验室已有67家。此外，医学检验实验室管理也开始借鉴工商管理中先进的管理模式与方法，如精益管理、流程优化、项目管理、品管圈、5S管理等，进一步提高了医学检验实验室管理效率与质量。

（四）检测标准化和一致性理论与实践

检测标准化和一致性具有共同的目标，即在不同时间、不同地点（实验室）、不同分析系统上得到的检测结果具有分析质量和临床要求上的等价性。两者的不同之处在于，检测标准化要求检测结果可溯源至参考测量程序（reference measurement procedure，RMP）和（或）一级参考物质（primary reference material，PRM），使用国际单位制（international system of units，SI）报告；目前已有几十种分析物检测可以实现标准化。而检测一致性则是在没有RMP和PRM的情况下，通过新鲜标本比对与校准的方法达到检测结果的临床等价性。一致性计划成功的代表是美国糖化血红蛋白标准化计划（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）。在尚未实现标准化的情况下，通过新鲜标本比对与校准的一致性计划不失为解决不同系统/实验室间检测结果差异大的有效方法。

此外，如同实验室质量管理，标准化和一致性理论与实践也从最初的仅关注分析中的标准化/一致性，拓展到在检验全过程的所有阶段中识别、理解和解释差异的来源，同时采取措施以求达到实验室提供相同的检测信息，或要求至少制定和推广通用的政策和程序，使不同的群体可以互通性地使用来自不同实验室的数据。欧洲临床化学与实验医学联盟（European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，EFLM）2007年成立检验全过程一致性工作组，2010年临床实验室检测结果一致性国际共同体（The International Consortium for Harmonization of Clinical Laboratory Results，ICHCLR）成立，将进一步推动TTP的标准化/一致性。

我国在检测标准化和一致性方面也有很好的探索和实践。2009年启动的"中国人群常用检测项目参考区间的建立"研究是首次完全采用国际标准的大规模、多中心研究建立参考区间的工作。募集表面健康人群近20 000人，研究参考区间70项，建立发布52项，颁布实施相关卫生行业标准12项。另外，经过多年努力，在建立规范和行业标准、应用建议及指南共识方面也取得长足进步，近年来已建立和发布检验医学领域的国家标准4项，卫生行业标准110项；中华医学会检验医学分会还制定和发布临床应用建议/指南共识35项，其中8项与其他临床学会共同制定（数据统计自本刊）。检测结果一致性方面比较成功的实践是"上海地区糖化血红蛋白检测结果一致性计划"（www.cghp.zs-hospital.sh.cn）。自2010年起至今，已先后有近200家医学检测实验室参加，参与实验室的糖化血红蛋白检测结果一致性有了很大提高，88%的实验室检测结果一致性达到NGSP 2014—2018年评价标准。

高新检测技术、计算机科学以及互联网的飞速发展，给检验医学带来了的发展契机，但同样也是巨大挑战。医学检验工作者应重视和学习相关技术、知识在临床检验中的应用，把握发展方向。

（一）高新检测技术

在"精准医学"和"个体化医疗"的大背景下，临床在肿瘤的早期诊断与精准治疗，感染性疾病病原体的快速诊断与治疗药物选择、遗传性疾病（包括罕见疾病）的诊断与优生优育、疾病风险预测与预防等诸多领域提出了对相关检测的迫切需求。医学检验应切实迎合临床需求，建立基于分子诊断、质谱分析、流式分析等高新技术的实验室自建检测方法（laboratory developed tests，LDT），以辅助临床精准预防、精准诊断与精准治疗。

1．分子诊断技术：

近年来各类定量PCR技术、高通量测序技术的发展，无疑给检验开拓了新的领域，为传统的实验室诊断带来了变革。以实体肿瘤诊疗为例，数字PCR、高通量测序技术使得我们可以检测到循环中微量的肿瘤来源的突变DNA——循环肿瘤DNA（circula ting tumor DNA，ctDNA），帮助临床即使在没有组织活检的情况下，也可找到治疗靶点，并且随访治疗效果。未来材料学、电子学的发展可能进一步推动单分子长读段测序技术的成本按照摩尔速度下降，甚至可能推动分子诊断向免提取、免扩增方向发展，实现微量、高速、较低成本检测。

2．质谱分析技术：

质谱分析技术具有特异性高（区分分子结构极其相似的化合物），灵敏度高（可达到pmol/L的水平），多项物质同时检测，单次费用低的优势。现有免疫学方法存在难以克服的局限性，如无法准确定量体内极微量的物质；结构相似物质间存在一定的交叉反应干扰；容易受到自身抗体、嗜异性抗体、人抗鼠抗体干扰等，质谱分析技术可有效弥补这些不足。但目前质谱检测自动化程度还不高，特别是样本制备和处理；此外，方法的开发优化和运行中的质量保证对专业人员业务水平要求高。国外的质谱分析仪制造厂商已关注到这些问题，未来质谱检测的自动化程度有望得到大幅提高，我们甚至可以想象像使用生化、免疫分析仪般使用质谱分析仪。

3．POCT：

未来多元技术整合可能是POCT发展的重要方向，常用生化指标监测可以向可穿戴式/植入式设备发展，联合移动设备等终端进行实时监测；而复杂检测如分子诊断等可能与芯片、纳米材料技术结合，实现快速检测，以响应急性重症感染、传染病爆发等临床、公共卫生问题。

高新技术的发展速度超乎想象，我们应该实时关注并积极将新技术引入临床检验，但同时也应充分知晓临床应用与科学研究间的不同，科学、合理、规范地应用高新技术。例如，2017年10月和2018年10月中华医学会检验医学分会联合国家卫健委临检中心、中华检验医学杂志编辑部先后在本刊发布了《液相色谱-质谱临床应用建议》^[14]和《液体活检在肿瘤临床诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》^[15]，未来也将适时制定和颁布高新技术临床应用的技术与管理规范。

（二）迎接大数据、智能化时代的到来

1．大数据挖掘：

目前大型综合性医院的检验科每日可产生十几万甚至更多的检测数据，以往我们将结果数据报告给临床后便不再关注，如今大数据分析技术为我们拓展了视野。通过大数据技术将检测数据有效再利用可为我们的日常工作运行的质量保证和提升管理绩效带来很多便利，如间接法建立或验证参考区间^[16]、建立实时质量监控系统^[17]、建立检验结果自动审核系统、可视化多维度运营流程数据监控与分析^[18]等。

此外，高新检测技术产生了大量复杂、多纬度的数据，对于这些数据的科学解读与应用需要借助大数据分析技术开发疾病诊断、预测模型。而大量来源于临床真实世界的多学科数据的再利用，将有助于我们更加深入地认识疾病的本质，制定疾病精细分层、精准诊疗的策略；也助力检测标志物、治疗药物的快速研发与转化^[19]。

2．人工智能：

目前人工智能在检验医学领域中应用最成熟的是基于卷积神经网络的图像识别系统，应用于血液细胞、尿液有形成分等的自动识别，对于血液细胞的识别正确率可达到87.3%~95.4%^[20]，但对于异常细胞的识别率尚有待提到。在新一代机器学习（无监督深度学习）的支持下，未来有望进一步提高较少见的异常细胞的识别正确率，甚至给出诊断意见。此外，如同Goolge眼镜的现实增强技术（augmented reality，AR）可以实现导航、拍摄等功能，未来AR技术也可用于医学检验，例如观察细菌培养平板时，提示可能的细菌种类及建议后续鉴定、药敏试验的选择^[21]。除了用于图像识别，机器学习将大大提高基于大数据分析的算法/模型建立与优化的成功率与效率，辅助检测质量与实验室运营管理。

发展无止境，创新无止境。过去的医学检验人员，手拿玻璃试管，眼看颜色变化，那是医学检验的手工年代。现在的医学检验人员，手按操作按钮，观察反应曲线变化，这是自动化检验时代。发展中的检验医学，将大量采用自动化和人工智能软件，迈入智能化检验时代。如果我们不花时间去研究和创造智能化检验，迎接人工智能时代的到来，我们将可能不得不花很多时间去应对可能面临的被淘汰局面。