精准医疗，免疫治疗生物标志物，超进展以及假性进展

起初认为肿瘤组织PD-L1表达可作为筛选患者的预测因子，但随着研究的深入有许多问题出现。

问题1：抗体的选择。PD-L1表达的检测多通过IHC方法，那么一个能够检测经福尔马林固定和石蜡包埋的组织样本中分子的合适单抗是十分重要的。当前各临床试验应用的单抗主要有以下四种：28-8、22C3、SP163及SP142。其中22C3抗体已获FDA 批准，被作为用于筛选接受Pembrolizumab治疗的NSCLC患者的伴随诊断方式。目前供应的抗体都需要繁琐且不可靠的抗原修复程序，而且不同试验者运用的抗体往往各不相同，很难界定它们的优劣。

问题2：确定PD-L1表达阳性的最佳界限值。一个良好的界限值既有助于确认更多对治疗有反应的患者，同时在阳性和阴性患者间应存在显著差异。起初，常选择IHC染色≥5% 作为阳性。根据一些研究的反馈，这一界限值似乎是合理的。例如，在CA209-016试验中，在接受Nivolumab和Ipilimumab 联合治疗的RCC 患者中，在以1%作为界限值时，PD-L1 阳性组和阴性组的客观缓解率（Objective responserate，ORR）没有差异（50% vs 55%）；当界限值变为5% 时，两者间出现显著差异（56% vs 25%）。同样在接受Nivolumab治疗的转移性黑色素瘤患者中，以5%作为界限值，确认了更多缓解患者（ORR为44% vs 13%），而当界限值为1%时，阳性组和阴性组的差异变小（ORR为35% vs 13%）。然而在另一些研究中，以1%作为界限值同样在PD-L1表达阳性和阴性的患者间显示了显著差异。在KEYNOTE-010试验中，接受Pembrolizumab 治疗的晚期黑色素瘤患者中，以1%作为界限值具有显著差异。该研究也用10%作为界限值进行分析，发现其对于缓解患者的确认没有优势。另外，在接受Pembrolizumab治疗的NSCLC患者中，以1%作为界限值，ORR在PD-L1阳性组、阴性组分别为25%、13%；随后以50%作为界限值区分亚群，结果显示这部分患者的ORR进一步改善（45.2%）。这些结果指示单一界限值对于数据分析而言过于狭隘，因而临床试验不能依靠单一界限值，而是需要根据不同肿瘤类型与治疗方式选择不同的界限值进行分析。

问题3：PD-L1的生物学特性。比如肿瘤具有异质性，同一个病灶的不同位置，不同病灶之间的PD-L1表达是不同的，那么究竟该信赖哪一个？另外，PD-L1的表达是诱导性的、动态表达，也就是说在治疗的不同阶段，不同的治疗方式是会影响PD-L1的表达的。不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。因此，PD-L1的表达给不了一个绝对的可以用免疫药物且效果好，或者不能用免疫药物的判断。这也决定了PD-L1不是一种完美的预测免疫治疗的生物标志物，但是可以参考。