自2000年科学家宣布人类基因组草图的绘制工作完成后，越来越多的动植物、微生物基因组序列得以测定。怎样高效、快速、识别目标基因，尤其是与疾病相关的基因成为科学家的共同课题。基因芯片（又称DNA芯片）就是顺应这一科学发展要求的产物。基因芯片可同时对大量基因实现高效、快速、低成本的检测和分析，在疾病诊断、药物筛选和研发等领域有着重要应用。 因具有高通量、高效率的特点，用于检测单核苷酸多态性（SNP）的基因芯片通常用于检测个人基因组中的变异，也被称为SNP芯片。目前，我们所熟知的直接面向消费者（DTC）基因检测公司大多是利用SNP芯片进行基因检测。然而，有研究结果显示，SNP芯片在检测罕见变异时，错误率超过84%！近日，相关研究成果以预印本形式发表在BioRxiv上。
为了研究SNP芯片的准确性，研究团队评估了来自英国生物样本库49,908名参与者的SNP芯片检测数据。研究发现，SNP芯片的整体检测准确性很高，但阳性结果的可靠性会随着等位基因频率的降低而显着降低。通过分析SNP芯片检测的108,574个SNP，其对杂合基因型的敏感性、特异性、阳性预测（PPV）和阴性预测值（NPV）均大于99％。但对于频率<0.001％的变体，PPV非常低。来自SNP芯片的4,711个杂合子基因型中，只有16％能够通过测序证实，罕见变异检测的错误率超过84％。对于BRCA1和BRCA2基因的致病变异，SNP芯片的总体性能指标为：敏感性34.6％，特异性98.3％，PPV 4.2％和NPV 99.9％。
英国生物样本库中SNP芯片（Axiom®或BiLEVE）的检测性能（与NGS比较） 该研究合作者、英国埃克塞特大学基因组学家Caroline Wright明确表示：“基于该研究，基因变异越罕见，检测结果越不准确。使用SNP芯片检测的罕见变异不应在未经证实的情况下报告给患者。希望这些数据能够帮助临床医生以及进行DTC基因检测的消费者。” 据悉，LivingDNA等DTC基因检测公司大多是利用SNP芯片进行基因检测。用户可自行将原始基因数据上传到第三方服务，进而推断健康等相关信息。目前，这种涉及健康信息的DTC基因检测服务项目丰富、价格低廉甚至可免费进行，并且基本不受监管。虽然DTC基因检测公司提醒用户不要把检测结果视为医疗诊断，但可能并不是所有的消费者都清楚这一点。 Wright表示：“虽然MyHeritage、23andMe等DTC基因检测公司声称使用更高精度的基因芯片，但在检测非常罕见的变异时还是很容易出现假阳性结果。” 以BRCA基因变异为例，该基因变异与乳腺癌和卵巢癌相关。目前，已知的BRCA1和BRCA2变异有数千种，并且每种变异都非常罕见。2018年3月，拥有超过1000万用户的23andMe获得美国FDA的授权，为BRCA1和BRCA2基因的三种遗传变异提供DTC基因检测。2019年5月，拥有超过1.05亿用户的在线家谱平台MyHeritage宣布扩大其DNA检测服务，并提供包括遗传性乳腺癌遗传风险的健康报告。 对于该研究，MyHeritage公司表示此前已经意识到了芯片方面的突出问题。为此，该公司研究团队开发了相关的应对措施，大大提高了MyHeritage BRCA检测的阳性预测值。研究人员将对基因检测中每种可能的致病变异进行双重检查和验证。此外，多个探针也可以提高准确性。目前，MyHeritage公司对每种BRCA变异平均使用2.6个DNA探针，而该研究仅观察了一个探针。 23andMe方面表示，在给出基因变异的识别报告之前，公司会对BRCA基因进行测序，并进一步指出消费者获得的原始基因检测数据不应用于教育和研究之外的任何目的，不应被视为医学或诊断证据。 对于基因芯片的准确性问题，未参加该研究的相关专家也发表了看法。 南加州大学凯克医学院的人类遗传学家Charleston Chiang表示：“该研究提高了人们对DTC基因检测行业潜在重要问题的认识。人们有可能得到不可靠的检测结果，进而获取错误的罕见变异信息，并不考虑任何实验室错误，这将是一个合理的担忧。” 伦敦帝国理工学院的基因组学家Philippe Froguel表示，他同意该研究提出的仅依靠DNA芯片鉴定基因变异的危险性。事实上，如果医生需要对患者的DNA进行测序以准确读取基因组，也可以在医院进行检测。当然，想要鉴定导至疾病的致病突变，唯一要做的就是开发一种高质量的基因检测方法。” 多伦多大学的遗传学研究员Frederick Roth对此表示：“这项新研究加强了人们对开发识别目标基因变异更好的遗传学检测方法的兴趣，有助于基因检测领域的健康发展。” 参考资料： 1.Very rare pathogenic genetic variants detected by SNP-chips are usually false positives: implications for direct-to-consumer genetic testing 2. Accuracy of Genotyping Chips Called into Question |
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