IVD质量管理系列の研发控制与风险管理（上）

IVD产品的实现过程控制，与一般商品的实现过程控制从本质上来讲，没有大的区别，而唯一能够突出IVD产品的产品实现过程的特殊性在于医疗器械监管方面的法律法规要求，因此，作为IVD产品的研发人员来讲，除了具备产品研发的素养外，熟悉和掌握IVD相关的法律法规、技术标准等行业要求并融汇到研制过程中得以实现，这是至关重要的。我们可以从卫健委官方网站（卫生标准）、NMPA官方网站（行业标准、注册指导原则等）获取权威的信息。在质量管理体系方面，ISO9001/ISO13485以及国内的医疗器械生产质量管理规范，均有专门的章节对研发过程的控制有具体要求，在此不一一赘述。如有兴趣的读者，可以针对具体问题进行讨论。

ISO9001质量管理中，对于产品的实现过程有一个模式图，即大家非常熟悉的客户需求输入——产品实现——客户要求满足，但IVD产品具有法规的特殊要求，因此我们可以理解为各方需求输入，通过产品实现过程输出IVD产品，以满足输入要求，IVD产品的基本实现流程如下：（可以根据情况合理增减流程节点）

在产品实现过程中，各节点都有严格的输入输出要求，这是目前研发过程控制中容易被人为忽略的地方。因此，了解和掌握每个环节需要做的工作和关键控制点，就非常有必要了。

产品立项最后都是决策，而在决策前提供决策信息的各相关方（或高级管理人员、研发人员、法规人员、财务人员、市场人员等等）需要提供客观的产品信息。主要如下：

1.1 如果存在竞品，收集其技术指标、市场价格、目标客户（现有客户及潜在客户）、使用环境、产品原理、构成和操作方式、客户对竞品使用后的要求、可能存在的问题等。

1.2 目前客户对产品的期望（手工或自动化操作方式、反应时间长短、样本处理、结果保存及判读等等）。

1.3 是否有成熟的技术平台得以运用，以及还存在的技术难点，预计技术投入的资源需求和开发周期。

1.4 产品目前的市场情况、物价标准，增长趋势和未来的市场规模。

1.5 产品涉及的行业或国家标准，注册法规要求和临床研究，预计的注册周期。

1.6 产品预计的投入资金和回收周期。

如产品经过充分调研分析确定立项后，产品的设计开发涉及的技术指标和法律法规标准等都已经非常明确，因此，可以确立产品开发的项目组织并对产品的设计要求进行确认。设计输入需要针对产品实现过程中的存在的风险进行评审，风险管理可以参照ISO14971来进行（下一篇重点介绍该标准的内容）。设计输入评审的结果将体现在以下几个方面：

2.1 产品的设计需要考虑的各项技术指标（如特异性、灵敏度、稳定性、重复性、定量限或者检测限、线性范围等），通过开发设计过程予以实现。

2.2 客户对产品使用有特殊要求的（自动化、使用便利性、结果可追溯、运输方式、储存条件等），并能够形成产品竞争优势的应充分予以设计。

2.3 产品存在的风险需要考虑的控制措施：通过产品操作或构成的特殊设计消除或降低，在产品工艺设计中消除或降低，在说明书中予以说明并给出防护措施。

产品的设计输入确定后，项目实施人员应拟定合理的实施方案、里程碑节点和计划表，并不断修正可能出现的问题，确保设计输入的各项要求得以实现。这里是产品研制的核心过程，也是存在的技术难点需要突破的关健所在。因此，常常出现目标、效率和质量的矛盾，建议项目组实施人员要根据客观情况，冷静分析，围绕目标来确定对应的技术路线。如果暂时达不到设计输入要求，在允许的情况下，可以通过设计变更来重新评估确定设计要求，分步骤分阶段实施也是可行的。这个阶段需要根据自己的实际情况来控制，但最终需要考虑以下要求：

3.1 设计输入不能随意更改，如确实需要更改的，必须通过设计变更并经过评审确定，设计变更后需要重新进行风险评估，并更新所有涉及的控制措施。更新后的控制措施，应作为新的设计要求输入到产品设计中予以实现。

3.2 设计输入要求得到满足的证据必须充分，因此设计验证必不可少，需要针对各项要求予以在设计验证方案（设计验证的形式可以根据情况来定）中去确认。大多数企业可能仅仅针对性能指标进行验证，而忽略很多关键的其他要求。

3.3 强制性标准必须完全满足。

通过设计开发的实施，产品设计输入的各项要求基本得到满足，但从产品角度来讲，还远远没有结束。从研发样品级的满意结果转移到工业化生产的满意结果，需要一个放大并重复的过程。因此，从这个角度讲设计转化是一个研发转移的过程，另一种更具有现实意义的研发过程。设计转化的形式，也可以有多种，可以根据情况自己来定，但一般来说有以下几个特点：

4.1 不再是研发实验室级别的样品数量，设计转化样品可以用于稳定性研究、分析性能评估等研究用样品，如果多批次且数量足够也可以用于临床评价、注册检验等用途。

4.2 不再是单纯的研发人员来实施设计转化过程，可以有后续介入的生产、质量人员等。

4.3 不再是单纯研发环境，而是具有与后续商业化生产同等级别的生产环境，包括可能涉及的生产设施设备。如果在商业化同等生产环境中进行设计转化，合格的样品还可以用于临床评价/注册检验等用途。

4.4 设计转化允许失败，通过不断的调整、优化甚至设计变更后再次进行设计转化，直至成功。

4.5 转化可以至少进行1批次并成功，据此输出各项要求，并进入试生产环节（如果有此节点，连续3批次试生产），也可以设定连续成功3批次转化，输出各项要求并进入注册检验环节（设计验证）。

经过设计转化成功后，可以确认设计输入得以实现，因此，将产品各项参数和要求文件化，为后续商业化生产建立产品整套的质量管理体系。在这个环节，最重要是确认设计输入与设计输出的一致性，防止设计输入要求出现重大偏差。

此环节可以根据情况自己确定是否必要，之所以我将设计转化和试生产分别作为独立的节点，主要考虑到：

6.1 从研发转移的角度看，设计转化是一个逐步摸索商业化上产的过程，这里需要将研发参数转化成生产工艺参数，会需要一个验证过程。那么设计更改将不可避免。或者在这个过程中，某些与生产批量、生产设施设备强关联的参数才能够得以确定。

6.2 设计转化会出现失败，那么就允许进行调整和验证，这时候整个产品生产质量管理体系是没有成型的，只有将设计转化成功的结果固化下来，才能成为正式的生产工艺，当然也常见设计转化一次性成功的例子。

6.3 前面提到过，设计输入时的产品风险评估所确定的控制措施，需要在生产阶段实施的，应该进行确认控制措施的有效性。并且需要依据产品风险管理计划实施这个阶段的风险管理。

注册检验是设计验证的一个形式，不论是设计转化的样品或者试生产的样品，均可以作为注册检验的样品。最新医疗器械监督管理条例的征求意见稿，已经明确注册检验取消，可以企业自检或者委托检验。但不论那种形式，都是作为设计验证的实施手段。这个环节是完全依据于拟定的产品技术要求来实施验证，充分证明拟申报产品完全满足要求（特别是强制性标准要求）。

设计确认是产品开发设计中非常重要的一环，它是为

了确认医疗器械产品安全性、有效性的风险控制手段。目前基于产品风险高低，分别有不同的临床评价方式，具体可参照国家局发布的临床评价要求（免临床目录、医疗器械临床质量管理规范、体外诊断试剂临床试验技术指导原则等规范性文件）。

产品完成临床评价后，按照产品分类分别向相关

药监部门申请备案或注册，在这个过程中会涉及到注册质量管理体系现场考核，考核依据于医疗器械生产质量管理规范及其发布的附录。产品经备案取得备案凭证或注册审批后取得产品注册证，再向相关药监部门申请取得生产备案凭证或生产许可证（一般再生产许可证后更新附表）。产品方可进入正式的商业化生产。

按照产品全生命周期管理的理念，产品经注册审批

许可上市，产品的上市后研究和上市后风险管理被列为重点关注的内容，其中不良事件监测和产品召回管理，是风险管理中的重要手段。企业应安排专人对不良事件进行监测、报告、分析和处理，必要时实施产品召回。具体要求可参照不良事件监测管理办法和产品召回管理办法。在上市后或者说产品全生命周期风险管理过程中，最关键的是需要对产品风险管理计划进行持续地、有效地实施和管理，可以考虑以下方式：

10.1 风险管理分解：产品风险管理计划是全周期和全过程的，需要针对风险管理进行分解，产品设计开发部门负责按照产品来统筹管理和实时更新风险管理报告，其他部门按照职责实施风险管理计划，并确认措施的有效性和提出合理的风险控制措施。

10.2 质量信息收集与评价：一般由专人和专门部门在产品上市后收集的客户投诉、发生的偏差、设计变更、不合格、不良事件等需要进行分析，并制定改进措施，同时需要按照风险管理的原则重新进行风险评估。

综上所述，以上仅仅针对产品开发过程的质量管理来阐述，一个产品的开发需要考虑和控制的方面远远不止上述笔者提到的这些内容，因此，疏漏在所难免，请各位读者批评指正。在产品设计开发质量管理方面又和风险管理是息息相关的，下一篇我将简要介绍IVD产品全过程的风险管理。