IVD临床试验常见问题与解析

一、样本量如何确定

临床样本的总体例数应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》或《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》的基本要求，其中阳性样本、阴性样本及干扰样本的分布应能够满足各临床机构分别统计及总体统计的要求，能够充分验证产品的临床性能，产品的预期用途应得到有效验证。如果没有指导原则或指导原则中没有具体例数要求，一般要求不少于30%阳性率。

用于罕见病检测的体外诊断试剂产品，临床阳性样本可酌情减免，临床总阳性样本数应具有统计学意义。对于多项联检产品，每项待测物的样本数均需符合要求。

二、临床试验检测结果不一致样本如何确认

临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

三、临床试验是否可以使用回顾性样本

应尽可能使用前瞻性样本，如必须使用部分回顾性样本，应在试验方案中说明使用理由。

四、部分产品检测范围较大或干扰样本较少，是否可以在样本中添加纯品进行试验

临床试验必须使用原始样本进行检测，线性范围较大时可延长试验时间，原则上需覆盖线性范围。

五、如何选择临床试验对比试剂/方法

对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

六、如何统计体外诊断试剂定量检测产品临床试验数据

对于定量检测产品，其临床试验结果应依据产品的检测性能选择回归分析等适宜的统计分析方法，在合理的置信区间，考察两种试剂结果是否呈显著相关性，定量值结果是否存在显著统计学差异。如有可能，建议应考虑到在不同的样本浓度区间试剂的性能可能存在的差异，对总体浓度范围进行区间分层统计，对不同浓度区间内的结果进行相关性分析以更好的验证两种试剂的相关性。

七、产品具有均属于《免于进行临床试验医疗器械目录》的多种适用范围是否免临床

可在保证与《目录》所述适用范围实质等同的前提下，对申报产品适用范围的文字表述做略微调整。申请人应对申报产品的适用范围与《目录》内容及《目录》中已获准境内注册且具有相应适用范围的产品进行比对，并提供支持性资料证明差异不对产品的安全性、有效性产生不利影响。

八、提交伦理文件时注意事项

注册申报时，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章，应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构（例如疾控中心等）确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意，应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意。

九、临床试验使用的试剂批次是否必须使用同一批次

可以根据实际情况使用多个批次，但需为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次。

十、试验记录中时间点问题

若项目对时间点有明确要求的，需将记录精确到分，以明确实际操作的时间线。

十一、是否可以使用未上市的配套仪器一同进行临床试验

可以使用未上市的配套仪器与试剂一同进行临床试验，但应注意两者注册申报资料与临床试验具体要求的差异。

十二、试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托检验

对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。

十三、采用测序方法作为对比方法时应提供哪些临床资料

　　1. 信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。

　　1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；

　　1.2 应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。

　　2. 方法学验证信息

　　2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。

　　2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。

　　3.测序结果信息

　　除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。

十四、临床试验检查中其他常见问题

1. 仪器使用记录未明确实际使用的仪器编号；

2. 临床试验培训记录不全或缺乏预实验；