背景 1927年，Selmer Aschheim和Bernhard Zondek发现将女性尿液注射到未成熟的小鼠中时，如果注射的是孕妇的尿液，未成熟的小鼠将会出现发热的症状，而注射没有怀孕妇女的尿液时，未成熟的小鼠则没有反应。这是最早开始进行的关于人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）的研究，同时从某种意义上来讲，也是第一次对hCG进行的检测。 人绒毛膜促性腺激素是一种糖蛋白，它由两条多肽链α和β由二硫键结合而成，生物活性则来自β链。 在生理状态下，hCG由妊娠滋养细胞产生，对维持妊娠黄体，进而维持早期妊娠具有关键性的作用[1]。而病理状态下，hCG则可出现于滋养细胞疾病与肿瘤、卵巢绒癌、睾丸肿瘤等疾病时。而在hCG的产生、分泌、代谢等过程中，其分子会发生断裂、离解等多种变化，从而在血、尿中以多种不同的分子形式存在。 hCG检测主要的分子形态有以下4种[2]： 01 全段hCG(Non-nicked hCG)：完整的hCG分子，具有生物学活性，hCG的促黄体、促排卵等功能大多是来源于全段hCG，除了妊娠外，一些肿瘤也会分泌全段hCG。 02 缺刻hCG(Nicked hCG)：是在全段hCG分子的基础上，肽链发生缺损，最常见的断开位置是β链的47/48氨基酸位置，由于是在β链上发生缺损，缺刻hCG没有生物活性，但是缺损位置并不会影响hCG的抗原决定簇，所以缺刻hCG具有免疫反应活性，在肿瘤患者血中往往会检测到缺刻hCG。 03 游离β亚基(free β-subunit) : 处于游离状态的β亚基，在糖蛋白家族中，正是β亚基决定了hCG的特异性，决定了整个hCG分子生物活性和免疫反应特异性的关键，而在血中，它也可发生缺损，成为缺刻游离β亚基(Nicked free β-subunit)。 04 β核心片段(β-core fragment)：β亚基的核心结构，由缺刻游离β亚基降解而来，往往存在于尿液中。 正由于在血中有多种分子形式，这使得hCG除了作为很好的妊娠诊断标志物以外，hCG检测也可用于其他的方面，它可以作为肿瘤标志物，用于相关肿瘤患者的诊断，管理和随访；同时作为参数的一部分，它也可以与其他项目联合用于唐氏综合症的筛查。 不同的用途需要检测不同的hCG分子形式，所以hCG检测可以据此分为三类，分别是总hCG, 全段hCG和游离βhCG。 三种试剂检测的分子形态可以简单用下图来表示：
总hCG 在三种试剂盒中，总hCG是检测分子形态是最多的，上面说到的四种主要的hCG分子形态都会检测到，无论是妊娠状态下主要分泌的全段hCG，还是肿瘤患者血中的缺刻hCG等等分子形态，这使得总hCG的用途可以分为三类： 妊娠的早期诊断和检测 正常受孕后，血中hCG含量迅速增加，hCG浓度在怀孕前三个月呈指数增长，在怀孕第9周左右达到峰值。随后，激素水平在妊娠10-16周之间下降至峰值浓度的大约五分之一，并保持在此水平直至分娩。若早孕妇女血清hCG明显偏低或连续检测呈下降趋势，则预示先兆流产；而流产术后，若血清hCG仍明显高于正常值后呈上升趋势，则提示手术不彻底。 2 肿瘤标志物 与妊娠无关的hCG浓度升高见于生殖细胞、卵巢、膀胱、 胰腺、胃、肺和肝脏肿瘤病人。下面列出了各种恶性肿瘤中血清hCG+β升高的流行率[3]：
作为肿瘤标志物，总hCG常用于妊娠滋养细胞疾病和生殖细胞瘤的诊断，管理和预后。 例如，妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic diseases，GTD），包括完全葡萄胎、部分葡萄胎、恶性侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞瘤和上皮样滋养细胞肿瘤，而后四类疾病由于具有恶性肿瘤特征，可发生远处转移，若不能及时诊断和治疗，可导至死亡，又统称为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）。 根据国际妇产科联合会（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）的2015妊娠滋养细胞疾病诊治指南，总hCG用于GTN的诊断，管理和随访。其中，scoring system用于区分高危与低危GTN，指导临床治疗[4,5]。
对于评分总分小于等于6分的判断为低危GTN，而评分大于6分的患者则为高危GTN，低危GTN患者推荐使用单药化疗方案，而高危GTN患者则需要使用多药联合化疗方案。患者用药后，需定期检测hCG评估治疗效果。 3 唐氏综合症的血清学筛查 总hCG与AFP联合，可应用于孕中期（14~21周）唐氏综合症筛查，通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断，通过计算MOM值，结合孕妇年龄、孕体重、种族、既往病史和超声学筛查指标使用相关的计算软件评估胎儿患唐氏综合症、神经管缺陷和18-三体综合征的风险。
全段hCG 与总hCG不同，全段hCG仅检测hCG分子形态中完整的全段hCG分子，也就是说全段hCG产品仅用于妊娠的早期诊断和监测，有厂家开发的hCG急诊试剂盒检测的就是全段hCG，以快速为临床提供结果。 游离βhCG 游离βhCG检测血中hCG的游离的β亚单位和β核心片段，也应用于唐氏综合征的筛查，和总hCG不同的是，游离βhCG还可应用于孕早期（7~13周）唐筛，结合PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）进行筛查可以达到70%的检出率，如果在此基础上和超声检查颈部半透明厚度 (nuchal translucecy , NT)联合，则可达到90%的检出率[6,7]。 参考资料： [1]. Analysisof hCG: clinical applications and assay requirements, Ann Clin Biochem 1998;35: 460-491 [2]. Theclassification, functions and clinical use of different isoforms of HCG, HumanReproduction Update, Vol.12, No.6 pp. 769–784, 2006 [3]. Marcillac I, Troalen F, Bidart JM, et al. FreeHuman Chorionic Gonadotropin β Subunit in Gonadal and Nongonadal Neoplasms.Cancer Res 1992;52:3901-3907. [4]. FIGOCancer Report 2012/2015 [5]. FIGOOncology Committee, “FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia2000,” International Journal of Gynecology and Obstetrics, vol. 77, no. 3, pp.285–287, 2002. [6]. CanickJA, Lambert-Messerlian GM, Palomaki GE, et al. Comparison of Serum Markers inFirst-Trimester Down Syndrome Screening. Obstet & Gynecol2006;108(5):1192-1199. [7]. NicolaidesKH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn2011:31(1);7-15. |
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