顶尖期刊《Cell》！免疫细胞识别癌细胞的关键终于被发现

尽管肿瘤细胞演变出多种多样的逃逸免疫细胞识别的机制，然而，T细胞一定有识别肿瘤细胞的方法，只是人类对这一点的了解和研究还远远不够，还未能找到相关的机制或者标记。

最近，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员开发出一种寻找肿瘤信号的新方法，并成功找到了能被T细胞受体结合的一种“共通肿瘤抗原”。这一发现有望给肿瘤免疫疗法带来革命性的变化！相关研究结果近日在线发表在《Cell》期刊上。

1996年，K. Christopher Garcia教授与他的同事首次解析出了T细胞受体结合靶点时的三维结构。自那时起，分子生物学家就对这些受体痴迷不已，最关键的问题是，这些受体如何指引T细胞对那些肿瘤细胞发起攻击的？

后来，研究者们不断发现，在肿瘤组织中存在肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes），其可以有效地杀伤肿瘤细胞。而这其中最关键的是，这些肿瘤浸润性淋巴细胞的T细胞受体在其中起到了关键作用。

然而，这些T细胞受体究竟是识别肿瘤细胞表面的哪些信号呢？

在20年的苦苦追寻后，Garcia教授团队终于开发出一种判定肿瘤信号的新方法，并成功找到了能被T细胞受体结合的一种“共通肿瘤抗原”。这一发现有望给肿瘤免疫疗法带来革命性的变化！

肿瘤细胞到底释放了什么信号之后就能够被T细胞受体发现了呢？

这些信号就是被称作抗原（antigen）。

这些抗原出现在肿瘤细胞、其他的恶性肿瘤细胞或受损细胞的表面上。抗原是很难鉴定，但是在开发癌症免疫疗法中起着至关重要的作用。因而又不得不开发能够有效地找到这些抗原的新技术。

这篇《Cell》的研究者们如何做的呢？

研究者们从两名结直肠癌患者体内分离出了T细胞受体，然后用这些受体在数亿种潜在癌细胞信号中做筛选，试图找到大海中关键的那根针。

Garcia和他的同事们开发的这种筛选方法从两种资源中获取数据：在结肠癌肿瘤中发现的孤儿T细胞受体；在巨大的白细胞抗原序列库中寻找抗原序列。利用酵母展示技术，Garcia团队扫描了大约4亿个这些抗原序列以便寻找所有可能与20种来自结肠癌组织样品的孤儿受体相匹配的抗原序列。在这20种受体中，有4种受体存在匹配的抗原序列。

▲这篇《Cell》研究流程示意图（图片来源Cellpress）

这些受体受到基因型的限制，仅结合到与基因型相匹配的抗原上。Garcia说，鉴于这一点和抗原可能存在着巨大的变异性，找到匹配的受体-抗原“有点像彩票中奖”。

在初步的筛选之后，这些研究人员对这四种结合着抗原的受体进行测序，并运行算法，从而最终发现人抗原的正确身份。利用这种技术，他们在这种基于酵母的文库中，毫无偏差地鉴定出这四种受体结合的两种人抗原。

研究者们还发现，这两名不同结肠癌患者体内分离出的T细胞受体，竟然能识别同一段抗原序列！

后续的分析表明，这段多肽（MMDFFNAQM）是U2AF2蛋白的一部分，这个蛋白参与了RNA的剪接，在肿瘤中高度表达。

这对开发肿瘤免疫疗法的科学家来说是个重量级的好消息。“我们必须找到那些在不同患者中共同存在的抗原，这样一来，一款疗法就能治疗许多不同的患者了。” Garcia教授说道。

这一研究证实了筛选出T细胞受体结合靶点的可行性。未来，科学家们有望利用这种技术，针对这些通用的靶点，开发癌症疫苗，让人体对癌细胞产生免疫力。

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参考资料：

Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes.