Nature：我们终于搞清了BRCA1突变致癌的秘密

BRCA1基因中的突变在20多年前就被发现与乳腺癌和卵巢癌的风险相关，但是BRCA1基因突变提高癌症风险的机制却一直未被澄清。日前，耶鲁大学(Yale University)的研究人员在《自然》杂志上发表的最新研究终于解开了BRCA1基因突变致癌的秘密。

自从在20多年前被发现以来，BRCA1被认为在多种生理过程中起作用，这些生理过程包括mRNA剪接、微RNA生成、DNA损伤信号传递、细胞周期检查点，以及通过同源重组修复DNA双链断裂(double strand break, DSB)。但是，科学家们却并不清楚BRCA1蛋白在这些生理过程中的确切作用。

“接近14000篇关于BRCA1的研究论文已经被发表，你或许觉得我们已经彻底了解这个基因的一切，但是我们却没有.”文章的资深作者之一，耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授说。阻碍进一步澄清BRCA1功能的一个障碍是无法提取到纯度足够高的BRCA1蛋白来进行生物化学分析。

耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授（图片来源：耶鲁大学）

在这项发表在《自然》杂志上的研究中，研究人员开发出一种依靠昆虫细胞的蛋白表达系统。它可以让BRCA1和它的结合蛋白BARD1在昆虫细胞中大量表达。BRCA1和BARD1蛋白可以形成非常稳定的复合体，研究人员将BRCA1-BARD1复合体纯化并且对它在修复DNA双链断裂过程中的作用进行了研究。

在DNA修复过程中，出现DSB的末端会被重新剪切形成3' 单链DNA尾(3' single-stranded DNA tails)。这些单链DNA尾会与重组酶RAD51相结合，并且寻找与它同源的双链DNA形成一个称为D-loop的DNA蛋白复合结构。这个结构的产生是通过同源重组修复DNA双链断裂的重要一环。研究人员发现BRCA1-BARD1复合体能够直接与RAD51相结合，同时这个复合体对D-loop也有非常高的亲合力。进一步研究发现， BRCA1-BARD1复合体能够促进和RAD51结合的3'单链DNA尾与同源双链DNA形成D-loop。

BRCA1-BARD1复合体是BRCA1作用机制的关键（图片来源：《自然》）

当研究人员在BRCA1或BARD1基因中引入突变，导至BRCA1-BARD1复合体与RAD51的亲合力下降时，这些复合体都无法促进RAD51媒介的D-loop的形成。而且携带这些突变蛋白的细胞通过同源重组修复DNA损伤的能力都有所下降。这些结果表明了BRCA1-BARD1-RAD51复合体在通过同源重复修复DNA损伤方面的中心作用。

“确定基于BRCA的DNA修复通路的具体机制将帮助科学家们设计出更为有效地杀灭癌细胞的药物，”Sung 博士说：“而且了解这一机制将给予医生们预测患者癌症风险的能力。”

参考资料：

[1] Mystery of breast cancer risk gene solved, 20 years after its discovery

[2] BRCA1–BARD1 promotes RAD51-mediated homologous DNA pairing

来源：药明康德

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