为了保证公众用械安全，促进医疗器械行业健康的发展，我国政府对医疗器械实行上市准入。其实，这个制度的实施不单单是在我国，而是在世界各国都是一样的，特别是对于高风险的医疗器械的上市准入是非常严格的。那么，作为医疗器械的一个庞大分支——体外诊断试剂也无一例外的实施上市准入。在2014年国家食品药品监督管理局对《医疗器械监督管理条例》进行了修订，更加明确了体外诊断试剂作为医疗器械进行监管的法律依据，相应的各项法规、规范和指南在国家局紧锣密鼓的制定和提出实施中，所以作为IVD生产企业来说面临的挑战更多了。同时，发展的机会也更大了。 体外诊断试剂注册发展的历程 我国体外诊断试剂发展于上世纪80年代初，经历了30多年的发展目前已经发展成为一个生产品种齐全的行业，且由于其准入门槛较药品、生物制品等相对较低，近年来更是有很多风投资金看好这个行业的发展不断的涌入近来。然后，体外诊断试剂行业的发展也经历了很多的风风雨雨，期间也伴随着药监系统的调整。 1、刚刚起步市场混乱 体外诊断试剂并不是一个很新兴的东西，但作为产品商业化生产在国内应该算是起始于上世纪的80年代初，那时候产业刚刚起步，产品主要以血细胞分析、生化、尿液试剂居多，企业也主要集中在北京、上海等几个大城市。由于没有专门的管理部门，导至产品质量参差不齐，市场秩序混乱。还有些临床单位自己配制诊断试剂自己使用。 2、归属卫生部管理直至国家药监局成立 到了90年代，我国诊断试剂一部分按照卫生部颁发的《药品注册管理办法》进行管理，而一部分则按原国家医药管理局发布的《医疗器械产品注册管理办法》管理。 在1998年国家药品监督管理局正式挂牌成立，自此，体外诊断试剂正式划归国家药品监督管理管理。但由于之前部分属于卫生部管理的产品在注册有效期等遗留问题没有得到完全的解决，市场上还是存在着不同注册类型的产品。 3、药品、器械分开管理 自2001年7月，国家药监局发布了《关于规范体外诊断试剂管理的意见》（国药监办【2001】357号），该意见规定：医疗器械司负责随机专用诊断试剂的注册；药品注册司负责除随机专用诊断试剂外的其他体外诊断试剂的注册工作。自此，体外诊断试剂在药监局内部形成了两个不同的注册主管部门。 到了2002年9月，国家药监局发布了《关于体外诊断试剂实施分类管理的公告》（国药监办【2002】324号），该公告规定：体外诊断试剂试行分类管理，将体外生物诊断试剂按药品进行管理，体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理。 4、《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》发布实施 2007年4月国家食品药品监督管理局发布了《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》： （1）确定了按医疗器械管理体外诊断试剂的定义 （2）明确了血源性筛查与采用放射性核素标记的体外诊断试剂属于药品管理的范畴 （3）提出了将体外诊断试剂分为第Ⅰ类、第Ⅱ类、第Ⅲ类，按风险度的高低分类管理的模式。 2007年的法规修订由于受到了上位法的管辖权限的限制，仅仅保留了《药品管理法》中明确规定的部分产品作为药品管理，其他的体外诊断试剂全部划归为医疗器械。但在2007年开始试行的注册管理办法颁布实施后，相关的配套法规特别是生产质量实施细则，没有将体外诊断试剂与医疗器械的通则相互关联起来，这样就显得体外诊断试剂与医疗器械的关系好像还隔着一层似的。 5、《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）修订实施 2014年2月12日国务院发布了《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号），同年6月1日开始实施，新条例的实施更加明确了医疗器械的定义： 医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是： （一）疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解； （二）损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿； （三）生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持； （四）生命的支持或者维持； （五）妊娠控制； （六）通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。 同时，本次实施的条例仍将医疗器械按照风险划分为第Ⅰ类、第Ⅱ类、第Ⅲ类，其中第Ⅰ类采用备案，第Ⅱ类、第Ⅲ类采用注册，这样更加突出了高风险严格监管的理念。 在2014年2月之后，相应的各项配套法规、规范、指南都在陆续的配套出台实施中。 2014年《体外诊断试剂注册办法》的学习 根据2014年修订的《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）的有关规定，制定并实施了《体外诊断试剂注册办法》，其中最大的变化： 1、第Ⅰ类体外诊断试剂采用备案 按照《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）的规定，第Ⅰ类医疗器械的生产商向所在地市级食品药品监督管理局有关部门提出备案，并按照要求递交相关资料取得医疗器械备案证明文件。 2、产品先注册后许可 按照《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）的规定，境内医疗器械产品实施先进行产品注册，产品取得注册证后注册证持有人向所在地省级食品药品监督管理局有关部门提出生产许可申请，获得批准后准予其产品生产。 3、产品注册周期延长 2014年颁布实施的《体外诊断试剂注册办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）规定对技术审评的周期做出的规定： 第四十三条 受理注册申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起3个工作日内将申报资料转交技术审评机构。 技术审评机构应当在60个工作日内完成第二类体外诊断试剂注册的技术审评工作，在90个工作日内完成第三类体外诊断试剂注册的技术审评工作。 需要外聘专家审评的，所需时间不计算在内，技术审评机构应当将所需时间书面告知申请人。 第四十五条 技术审评过程中需要申请人补正资料的，技术审评机构应当一次告知需要补正的全部内容。申请人应当在１年内按照补正通知的要求一次提供补充资料；技术审评机构应当自收到补充资料之日起60个工作日内完成技术审评。申请人补充资料的时间不计算在审评时限内。 这样总体算起来，对于三类的体外诊断试剂产品注册，其注册周期将达到一年半，这与之前只有1年的注册周期是有着很大的区别的。而这个周期的延长主要是在资料的补正时间上。 4、先注册检后临床试验 2014年颁布实施的《体外诊断试剂注册办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）规定，注册申请人应先递交注册产品的注册检申请，注册检合格后方可进行临床研究工作。 第二十三条 申请第二类、第三类体外诊断试剂注册，应当进行注册检验；第三类产品应当进行连续3个生产批次样品的注册检验。医疗器械检验机构应当依据产品技术要求对相关产品进行检验。 注册检验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求，注册检验合格的方可进行临床试验或者申请注册。 办理第一类体外诊断试剂备案的，备案人可以提交产品自检报告。 5、质量管理体系考核在技术审评阶段进行 2014年颁布实施的《体外诊断试剂注册办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）规定： 第四十四条 食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研究资料,并组织对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。 境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展，其中境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由国家食品药品监督管理总局技术审评机构通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展核查，必要时参与核查。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在30个工作日内根据相关要求完成体系核查。 国家食品药品监督管理总局技术审评机构在对进口第二类、第三类体外诊断试剂开展技术审评时，认为有必要进行质量管理体系核查的，通知国家食品药品监督管理总局质量管理体系检查技术机构根据相关要求开展核查，必要时技术审评机构参与核查。 质量管理体系核查的时间不计算在审评时限内。 6、临床单位资质要求发生变化 2014年颁布实施的《体外诊断试剂注册办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）规定： 第三十二条 第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）取得资质的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。 临床试验应在取得临床资质的机构进行。这点也有别与之前的省级以上医疗单位的规定，同时为今后医疗器械开展临床的规范管理（类似药品的GCP）打好了基础。 注册人员应具有的基本素质和能力分析 这些注册中变化都是与今后产品注册息息相关的。特别是注册周期的变化意味着企业成本的进一步增高，然后提高注册成功率，提供产品注册效率是每个企业必须面对的问题。而解决问题就需要企业有专门的人员，这就是我们经常在行业内部说的——注册专员。 任何工作都是又人来完成，做一件工作的结果的好坏与从业人员的素质、能力和态度有着非常大的关系。那么一个注册专员或者是做注册这件事情的人至少要具有哪些素质和能力了？ 1、对产品了解的专业素质 从事体外诊断试剂产品注册的从业人员对产品的技术不能陌生，也许作为注册人员来说没有办法如研发人员一样对整个产品的研究过程了如指掌，但对产品的预期用途、检测样本类型、基本的检测原理及使用方法、主要的性能指标等基本的东西还是要了然于心的。注册人员对产品越熟悉今后与审评中心、注册检单位及临床单位的沟通越顺畅，越有利于自己工作的开展。所以在很多公司都要求注册人员具有研发的工作背景。 2、对法规了解的专业素质 由于体外诊断试剂产品注册是按照法规要求来完成的工作，所以相应的要求从业人员特别是注册人员对法规要非常的熟悉，熟悉到如数家珍的程度。 （1）熟悉法规是指从业人员不仅要了解和熟悉上位法，例如《药品管理法》、《医疗器械监督管理条例》，还应该包括具体的执行法、规范、指南等等； （2）了解和熟悉法律法规不仅要熟悉当前的法律和新颁布的，还需要清楚若干年前颁布的目前还在执行的，特别是一些针对一个特定类型产品的技术审评指南，由于这类指南对产品的研发、试生产等具有相应的指导作用，所以是不能忽视的； （3）了解和熟悉法律法规、各项指南还应该包括针对这些法律法规的实施而颁布的各项工作公告通告、文件等等。 总之，对法律法规越熟悉越有利于工作的开展 3、与各方面人员进行沟通的能力 注册人员需要在工作中与内部、外部很多方面进行沟通，所以其沟通的能力和素质是必不可少的。这点我想不需要过多的阐述了。 4、收集信息和传递信息的能力 其实这个能力不单是注册人员需要具有，我想很多做研发的人也需要具有这样的能力。一个好的从业人员遇到问题能不能快速的解决，是需要依赖他能够从外部文献、资料中获得多少解决问题的方法的。所以快速的收集信息的能力是非常重要的，一个好的注册人员需要每天浏览相应的政府网站，快速找到相关的最新咨询是非常重要的事情。 对于所收集到的信息，不是自己了解就可以了，很多信息需要传递出去。例如，我经常听到有些做注册的朋友抱怨与研发就注册规范不好沟通，包括临床的要求，明明法规写的很清楚了可是他们就是不理解。那么，对于这样的情况你是否提供过相关的培训信息给研发人员或者是其他的相关部门呢？是否也让他们参加些注册法规的培训以便于他们更好的理解和了解法规呢？ 5、用风险的方法分析问题 企业的产品研发一定是有风险存在的，也许这个风险通过控制可以降低到可控状态，但风险一定是存在的。同样，产品注册的过程也是存在风险的，而且可以算是一个高风险的工作。所以，作为注册人员一定要用风险分析的方法来分析和预警，并提出降低风险的检验，这样才能有效的解决产品注册中的问题。 例如，之前有人在问：既然法规没有规定用于注册检的试生产批批量，而我的产品技术要求所规定的总检测量是1个试剂盒就足够了，那么我是不就可以生产1个试剂盒作为成品备检呢？ 面对这样的问题，我们肯定回答是不可以。但通常会被追问为啥不可以？明明法规没有任何的规定而你却说不可以这样不是要我无形中增加生产成本吗？ 其实提问题的人只要自己想想这样做到风险在哪里就知道是否可以这样做了。这样做的风险在那里呢？ 首先：企业生产只1盒产成品，那么作为企业成品检验如何做？留样如何做？这些都不做的话，怎么可以说企业生产是符合质量管理规范呢？ 其次：企业生产只1盒产成品，真的可以符合产品技术要求所规定的总检测量吗？试问，这样1盒产品在做完了装量检测之后如何做性能分析呢？你不要告诉我要求试验老师把装量检测的试剂在用于性能分析，如果出现污染或者数据偏移，那么这个结果是可接受还是不可接受？如果是数据偏移的结果可接受就意味着注册检不合格，我想没有那个企业会接受这样的结果吧。 再其次：在产品技术标准的很多检项中是要求进行重复性测定的，例如装量、批内差等等，请问这样1盒产成品在这样的项目上要如何进行重复性测定呢？ 诚然，法规不可能事无巨细都做出明确的规定，法规是给出一个工作的框架。就算是操作指南也不可能回答不同产品类型的各种问题。但这些没有在法规、指南中被提及的事情通过风险的分析是一定可以找到答案的。 当然，我这里分享的只是些注册人员所需要具有的素质和能力的基础，可以说是基本功的基本功。要想做好注册工作，还需要注册人员不断的累积经验，从中总结经验和教训，包括与其他从业人员在交流的过程中别人的经验和教训的学习也是非常必要的。所以企业在招聘注册人员的时候，不能单纯的以从业年限考察其工作能力，而是要以所完成的品种，例如企业今后注册的品种以三类为主，那么招聘人员最好是从事过完整过程的三类注册（是指从研发完成实验室工作开始直至产品取得注册证为一个完整过程）至少要一个品种。这点有时候不是一两年能够完成的工作。 同样也有些从业人员问我，到底是做注册有前途还是做其他的例如研发有前途，其实，我很想告诉他做什么都有前途，只要你认真做、认真总结你所做的每件事情，总会有大好的前途在等着你。 原文链接：http://www.iivd.net/zixun/zhuanjia/201503/00004982.html |
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