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全面分析:肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药?

2019-9-10| 编辑: 面气灵| 查看: 358| 评论: 0|来源: 医世象

摘要: 当今世界,肺癌仍然是发病率及死亡率最高的癌症。根据中华肿瘤杂志2019年最新发表的中国恶性肿瘤流行情况分析,肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤,而且也是引起肿瘤相关死亡的主要类型。其中,非小细胞肺癌(NSCLC)是 ...



当今世界,肺癌仍然是发病率及死亡率最高的癌症。根据中华肿瘤杂志2019年最新发表的中国恶性肿瘤流行情况分析,肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤,而且也是引起肿瘤相关死亡的主要类型。


其中,非小细胞肺癌(NSCLC)是其主要类型,占肺癌总数的85%左右。


按性别区分,2015年中国前10位恶性肿瘤死亡构成(A:男性;B:女性)


随着人类基因组学、蛋白质组学和肿瘤生物学等研究的不断深入和发展,NSCLC的治疗取得了诸多理念上的飞跃。已由传统的手术、化疗和放疗,发展到精准分子靶向治疗时代和免疫治疗时代。


NSCLC分子靶向治疗中,又以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的研究最透彻,目前已经广泛应用于EGFR突变人群中。


免疫治疗还是靶向治疗?


目前临床实践中,通常根据患者的基因检测结果与免疫检查点(如PD-L1)表达情况,将晚期初治NSCLC患者分为①基因突变靶向治疗患者;②PD-Ll≥50%免疫治疗群以及③靶向、免疫均不受益的传统放化疗治疗群这三类。


根据肿瘤标本评估患者的基因突变情况


需要注意的是,尽管免疫疗法在NSCLC的治疗中取得了显著的成功,但是,对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言,目前最新的指南与专家共识一致推荐的是,EGFR-TKIs作为一线标准治疗。


CSCO指南关于EGFR突变治疗的推荐


恶性肿瘤发生与生长,往往高度依赖个别“癌基因”特异性的变化,EGFR就是这其中一种“癌基因”,在多种肿瘤中都存在着高表达或异常活化。但是,不同类型的肿瘤中,EGFR与NSCLC的发生、发展关系最为密切,这为NSCLC的靶向治疗赋予了重大契机。


与欧美患者相比,EGFR突变在亚洲患者的NSCLC中更为常见(40%-55%)。所以,EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”。


酪氨酸激酶结构域18-21外显子激活突变


绝大多数的EGFR突变发生在18-21外显子中,且易发生在从未吸烟或轻度吸烟的女性患者中。通过基因检测确定EGFR存在常见突变位点的患者,可考虑EGFR靶向药物治疗。


EGFR突变如何选择靶向药


目前已经有三代EGFR-TKI实际应用于临床。其中一代EGFR-TKI如吉非替尼等,已经上市有十多年,得到了临床的充分验证。


系列Meta分析对一代药物吉非替尼、厄洛替尼与埃克替尼进行了比较,发现这三种药物的疗效并无显著差异,但是在药物不良反应上可能存在些许差异。其中,厄洛替尼的不良反应发生率可能相对较低。


二代EGFR-TKI如阿法替尼,作用机制与一代EGFR-TKI不同,属于不可逆的EGFR抑制剂。对于EGFR非经典突变患者,第一代、第三代EGFR-TKI的疗效并不理想,而阿法替尼可以显著改善此类患者的生存获益。


EGFR小分子抑制剂


相信有不少人注意到,第三代EGFR-TKI奥希替尼这两天在国内也获得了一线治疗批准,引发了行业内极大的关注。需要指出的是,对于伴有脑转移的EGFR突变型患者,奥希替尼或许是最佳选择。


临床上医师和患者可以根据综合考量,比如总生存、不良反应的耐受程度以及经济成本等多方面因素选择EGFR突变的靶向药物。


如何面对EGFR靶向药的耐药


使用一代或二代EGFR-TKI治疗的NSCLC患者,平均在10至14个后会出现耐药,其中几乎有一半的患者是由于EGFR基因20号外显子发生T790M耐药突变。这个时候可以考虑第三代EGFR-TKI奥希替尼。


不同突变耐药后的治疗选择


奥希替尼对一代、二代EGFR-TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著。不过,奥希替尼同样也面临耐药问题,且三代EGFR-TKI耐药机制更为复杂。


值得注意的是,随着奥希替尼获批一线治疗,未来EGFR突变阳性晚期或转移性NSCLC患者的治疗可能有了更多的选择。以往EGFR阳性的NSCLC患者通常按照一代、二代用药,耐药后再使用三代的用药顺序。


但是,最新研究FLAURA,将奥希替尼与一代EGFR-TKI的一线治疗效果进行了比较,结果显示,奥希替尼组患者的中位无进展生存时间较第一代EGFR靶向药显著延长了8.7个月,达到了18.9个月。


奥希替尼获得NCCN指南EGFR靶向药物优先推荐


经奥希替尼治疗的患者,中位缓解持续时间为17.2个月,标准疗法则为8.5个月,也就是说中位缓解持续时间翻倍。客观缓解率分别为80%和76%。


不仅如此,奥希替尼组患者的耐受性也表现良好,3级及以上不良反应事件的发生率为34%,而对照组则为45%。


也就是说,最先使用奥希替尼,或许可能延长患者的生存期一年左右。而且,奥希替尼一线治疗耐药机制与二线治疗相比可能也更为简单。通过常规的基因检测手段,奥希替尼一线治疗后耐药的患者有望继续接受其它治疗。


参考资料

1. Drug resistance in non-small cell lung Cancer (NSCLC): Impact of genetic and non-genetic alterations on therapeutic regimen and responsiveness

https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.06.005

2. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa1713137

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