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【冯仁丰】对Lp(a)的新认识-2

2019-5-28| 编辑: 小桔灯网| 查看: 2794| 评论: 0|来源: 微信公众号:冯仁丰

摘要: 四、关于Lp(a)对LDL-C检测的影响Dr Moriartry:除了标准化和检测一致性外,我们必须认识到Lp(a)是LDL胆固醇的一部分,就像你早期提及的。Lp(a)的贡献可达到LDL胆固醇的30%或更多。所以,当你检测病人的LDL胆固 ...


四、关于Lp(a)对LDL-C检测的影响

Dr Moriartry:除了标准化和检测一致性外,我们必须认识到Lp(a)是LDL胆固醇的一部分,就像你早期提及的。Lp(a)的贡献可达到LDL胆固醇的30%或更多。所以,当你检测病人的LDL胆固醇时,它是否是直接的LDL或计算的,包括了来自Lp(a)的LDL胆固醇。


例如,某病人具有Lp(a)为300 mg/dl和LDL-C为100mg/dl,潜在地,该病人的LDL胆固醇主要来自Lp(a)。


因为所有LDL-C都来自Lp(a)的那些病人,可能对标准他汀类药物或PCKS9抑制剂治疗没有那么好的反应。


Dr Guyton:而你确实能正在期望降低Lp(a)。


Dr Moriarty:这是非常重要的题目。临床世界必须认识,不知道某个病人的Lp(a)水平的,你将不知道他们真实的LDL-C。


Dr Marcovina:那将是非常重要的,当我们将具有一个治疗专门针对降低Lp(a)的话,这可能是胆固醇的成分。


Dr Koschinsky:一个非常快速的看法:很重要的是要强调,没有什么途径可以将产生的mg/dl的值去转换到nmol/L的。几乎每周我得到这个问题。Lp(a)的mg/dl不可使用任何公式予以转换。记住它非常重要。绝对不行。


Dr Moriarty:他们试图使用因子2.4。


Dr Marcovina:它取决于apo(a)的大小,没有简单的因子可以是准确的。


五、关于Lp(a)演变

Dr Koschinsky:我有一个问题,关于Lp(a)的演变。值得注意的是,apo(a)演变开始在欧洲的刺猬(hedgehog),它仅含有类似凝血酶原的环饼3区域。旧世界猴和猩猩,具有apo(a)类似于人,尽管有些动物如恒河猴和狒狒,缺少环饼5区域。新世界猴没有 apo(a)。


我的注解:旧世界猴(Old World mankeys)--- 猴科(学名 Cercopiythecidae),即旧世界猴,灵长目的一科,是与猿类最接近的猴,也是我们最为熟悉的一类灵长目动物。今天主要分布在非洲和亚洲的广大地区,也分布于欧洲极少部分地区。


新世界猴与旧世界猴的主要区别主要在于鼻部。新世界猴的鼻部软骨间隔很宽,鼻孔开向侧方,鼻孔间距较宽,旧世界猴的鼻间距则很窄;此外,新世界猴有12个前臼齿,而旧世界猴与猿类一样只有8个。


Dr Guyton:如果没有错的话,刺猬的apo(a)被想来与此无关。另外,除了刺猬、旧世界猴和猩猩,没有其他的哺乳动物有Lp(a)。


Dr Koschinsky:为了详细说明,当一些事实被拉到一起时,这是一个非常有趣的故事。就像看到类似刺猬的情况,一个区域的多个拷贝数,安装在凝血酶原的环饼3上,像一个基因复制的事件,发生在刺猬上的物种。


所以刺猬看起来像是有多个重复的一个区域的拷贝重复纤溶酶原环饼3,这可能是刺猬产生该物种的基因重复事件。然后,apo(a)基因在进化中消失,所以,如果我们看着常见的实验室动物,我们没有看到小鼠有apo(a),看到类似-apo(a)的基因。


所以,它看来像在旧的和新的世界猴的分歧后,我们看在旧世界猴中,复制事件已经再次发生,但是它复制了凝血酶原环饼4的序列,是在旧世界猴和人类中发现的apo(a)种族的特征。再次我们没有看到基因,即使在旧世界猴中。所以,Lp(a)的版本,在人类的是一个非常近期的进化事件,因为旧的和新的世界猴的分歧约在六百万年前。所以,凝血酶原基因的复制,给出了我们识别了什么,作为在此之后发生的apo(a)。


所以,这是十分有趣的完整故事,apo(a)的进化和它是如何发生的。在进化中发生的两个独立的基因复制事件,去创建了一个蛋白,具有多样重复的区域,与纤溶酶原相似的重复结构域。一个高变异的环饼4拷贝数。


Dr Marcovina:我们不知道,这是为什么发生的。我们甚至不知道Lp(a)目前扮演的生理角色,如果有的话。我不相信任何人已经研究了刺猬,但是应有兴趣地去看,是否在这个动物中Lp(a)依然具有一些生理的角色。


Dr Koschinsky:在刺猬中的生理角色仅已经被推测。推测也许在伤口愈合中,有一个纤维蛋白的凝块,Lp(a)将粘在纤维蛋白凝块内,也许为细胞生长供应了胆固醇,去组织凝块。


Dr Moriarty:Lp(a)可起的角色,在分娩和分娩后防止大出血。Lp(a)的作用是否与Sam Tsimikas和Joe Witztum所证明隔离了氧化磷脂有关?


Dr Koschinsky:因此,真正有趣的事情之一是,在进化过程中,它看起来像人类是唯一具有结合赖氨酸能力并协调氧化磷脂添加到特定apo(a)的物种。每一个其他种族我们已经看到的,在赖氨酸结合能力上有些类型是缺乏的,以及除了氧化磷脂外的相应缺乏外。


Dr Guyton:那么赖氨酸结合的区域相当于环饼之一吗?


Dr Koschinsky:赖氨酸结合区域,我们认为是在apo(a)的环饼IV的10型。我们已经发现,如果apo(a)环饼IV的10 型的赖氨酸结合位点被任何方式改变了,则它被崩溃或功能有障碍了,氧化磷脂不可被共价结合到这个环饼上了。这样,迫使人类置于一个非常独特的位置,他们具有的Lp(a)形式潜在地非常致病的,例如与旧世界猴有关。


这意即,那些使用旧世界猴灵长目模式,处于和它们本身,对实际研究Lp(a)功能不是一个出色的模式。很重要的是,人知道了,即使通过KIV10,旧世界猴和人类二者在序列上非常类似,但在两个种类中,关键的残余在特定的环饼中是不同的。


Dr Marcovina:在演变(进化)中的一部分总是激起我兴趣的是,为什么不同Lp(a)异构体需要这样一个难以置信的数量。你具有一个来自凝血酶原的突变,造成类似凝血酶原环饼IV单位一个蛋白具有多个拷贝,链接到一个LDL颗粒,形成的Lp(a)无论我们认为当时有什么功能。但是,对于这个非常大数量的不同大小的分子的原因是什么,每个个体具有两个遗传的大小。看来指示了一种功能的调整?


六、Lp(a)在人体中出现与血栓形成有关的表现

Dr Guyton:让我们将Lp(a)视为一个风险因子。它如何在人群中排列作为一个风险因子?在个体中Lp(a)添加了多少风险?


Dr Moriarty:这是一个非常好的问题。如果你看门德尔随机化的荟萃分析,它是一个人群中非常强烈的心血管风险的预示指标。与心血管疾病联系,正如你已经提及的,包括Lp(a)的胆固醇致动脉粥样硬化方面,和Dr Koschinsky提出的氧化的磷脂也联系在里面,约80%的氧化磷脂被携带在Lp(a)上,在斑块本身内的泡沫细胞的激活具有一个主要的作用。


Dr Guyton:使得巨噬泡沫细胞的前炎症。


Dr Moriarty:是的。我们具有的问题是,在临床实践中,检测Lp(a)不是经常实施的。使用它作为一个临床实践中的一个风险因子的困难,不是经常在一般实践中看到的。但是,我们正在发现,数据支持了它作为一个独立的心血管风险因子,近期由AHA/ACC的导则中指定的。它已经被欧洲大致指定,在最后的10年里,现在,美国导则也来了,去实施在CVD风险中它的重要性。


Dr Guyton:我已经看了估计,如果你具有的Lp(a)在第80%到第90%的百分位数,这是这是一种风险乘数(倍增器),这就是我经常写的。我实际上在问题清单上写它,作为“升高的脂蛋白(a),估计的ASCVD风险倍增器X1.3”或也许一个较高的因子。若这是一个非常高的Lp(a)水平,我怀疑如果它在上升到一个乘数2.0。我想,在较年轻人的家属性的高胆固醇血症的领域里,相对的ASCVD风险甚至更高于它。


Dr Moriarty:更有甚者,在FH人群中具有较高Lp(a)的是几乎高两倍。我们具有的病人,在年轻年龄具有严重的血管疾病,LDL正常和高Lp(a),而他们的家属具有类似的数字,基本上无症状。具有一个单独的高Lp(a)水平的没有必要将该个体处于一个较高的风险。


Dr Guyton:Tsimikas和Wiztum发表了2个非常有趣的研究,在确定致动脉粥样硬化风险中,他们发现Lp(a)与白介素-1的基因型的意义深远的相互作用。约30%的人具有白介素-1的前炎症的基因型。在具有前炎症基因型的群体中,Lp(a)成为一个主要的风险因子。


Dr Moriarty:这是来自相似结果2个研究的非常发现,来自Mayo 临床首先的第一个,第二个来自希腊。


平均Lp(a)的水平不是非常高。约近期的一个为9 mg/dl,在Mayo临床研究仅20。但是范围很大,所以依然有相关。反之,我们具有无CVD的老年病人Lp(a)水平,却达200到300 mg/dl。完全无症状。所以对我,Lp(a)像对手,必须被撞击去激活。什么是激活的影响?它可以是这个白介素-1。


Dr Koschinsky:或其他细胞因子,影响前炎症状态。


Dr Moriarty:一些事必须激活Lp(a)作为风险因子。例如,CANTOS试验使用了一个单克隆抗体,抗白介素-1,展现了心血管事件的减少,没有影响LDL胆固醇,但减少了炎症。但是,他们还没有发表在病人群体中的Lp(a)水平。


若高Lp(a)水平病人确实好于具有较低的Lp(a)的,这将是一个令人大开眼界的事件,因为你实际上与激活有联系。


Dr Guyton:很吸引人。这里让我加一点东西。我们在1980年代早期在Baylok Back与Gosta Dahlen做了研究,试验中动脉粥样硬化的Gensini 得分在冠状血管造影上是终点。Lp(a)与LDL-C和HDL-C是十分可比较的,作为冠状动脉粥样硬化存在或严重性的强烈预示者,Lp(a)是一个非常强烈的风险因子。在2006年后期,我参与了缺血性中风的一级预防的导则组工作。我们估计了对中风风险的Lp(a)人群影响的风险在27%。较最近的数据建议,儿童的中风,总是很少,但是在具有高Lp(a)儿童中,发生的事件要高6倍。


Dr Moriarty:儿童的缺血性中风是非常有意思的。在成年人人群,中风的大多与存在动脉粥样硬化的斑块有关。在婴儿群体中,但是,缺血性中风与存在斑块的少于2%。在低于55岁发生中风的,40%是隐发性的。


我们现在思考这些隐发性中风与Lp(a)有关。有数据展现了,依据他们的Lp(a),儿童形成中风的风险增加了4倍。一旦某个儿童有中风,具有另一个中风的风险,通常约5%到15%,如果具有高Lp(a)的可以是高10倍。


让我给你们一个我的临床经验的例子,回到中风的故事。我有一个11岁的男孩,被儿科和中风梯队推荐到我们的门诊,因为他有一个基底动脉血栓事件。该病人没有高凝的病史或家属史,但做进一步研究,他的LDL-C为60 mg/dl与Lp(a)为160mg/dl。


随着时间的推移,我们最后开始对他进行脂蛋白置换治疗,3年后,他在继续每两周的置换治疗后有了巨大的改善。这个例子展现了Lp(a)风险不是被LDL-C水平确定的,你可以具有非常低的LDL,但是具有非常高的Lp(a)依然具有疾病的风险。


Dr Guyton:总之,这争论是,一些研究者已经提示了什么 -- Lp(a)的风险多半表达在也具有高Lp(a)的人中。


DrMarcovina:我相信,这来自FATS研究(家属性动脉粥样硬化治疗研究,Familial Atherosclerosis Treatment Study)由Greg Brown做的。


在FATS研究中,被选择的每个人均为高LDL,或较特定的为高apoB,按照低、中、或高Lp(a)水平分队列。在治疗组中,即成功地降低了LDL胆固醇的,以血管造影确定的损害回归,该回归不受高水平Lp(a)的影响。换言之,两个个体具有相同的高LDL,相同程度降低了LDL胆固醇,但是一个具有低的、另一个具有高的Lp(a)水平,具有多多少少相同程度的损害回归。


Dr Guyton:但是这是人数很少的160个体的小组。


Dr Moriarty:如果你要看一个反面的例子,JUPITER试验,对非常高CVD风险的一级预防病人使用了瑞苏伐他汀。作者进行了一个回顾性分析,看了Lp(a)从高到低的水平,然后看一级终点。依据Lp(a)水平,尽管LDL-C为55 mg/dl,在发病率和死亡率上有显著的衰减。所以,即使在低LDL处,在接受他汀治疗中,高Lp(a)决定了CVD好处的减少。


DrKoschinsky:这里正好有一篇文章,来自循环杂志的Denny组,在Vanderbilt,基本上展现了Lp(a)SNP与CHD事件有关,这些联系依然显著,即使LDL水平达到低于70 mg/dl。


有支持和反对的证据,但我认为我们必须始终保持平衡。


我要对儿科中风加上评论。这对我非常有兴趣,自从Lp(a)和血栓形成是我的实验室关注的领域之一。关于Lp(a)在抑制凝血酶原激活的潜在角色的思索有许多年了;和阻断纤维凝块会导至血管凝块出现的延长。有兴趣的是,除了事实之外,非常大的孟德尔随机化试验已经真的显示了,成年人升高的Lp(a)和静脉血栓栓塞(这是一个血栓形成的疾病)间没有关联,在儿科群体,那些中风也纯粹是血栓形成的事件。这因为这个年轻群体一般缺少动脉粥样硬化的背景。所以我们非常非常有兴趣地在理解,为什么Lp(a)对儿科中风有影响,但不对静脉血栓栓塞有影响。即使,很重要的要注意,不同的血管基础被涉及在这两个示例中。


Dr Guyton:是的。


Dr Koschinsky:但是确实地,在该领域的人说,看来没有更多的证据说明Lp(a)在血栓形成中的角色,我总是提出在儿科中风群体中Lp(a)角色的问题。


你必须怀疑角色上的差异,Lp(a)在不同的血管基础上起的角色,关于血栓形成和纤维蛋白溶解,以及去了解这些。


Dr Guyton:我确实地有Lp(a)来自神经学家的推荐。神经学家非常了解这个。有时候,还不就是Lp(a),已经发现了可以具有高Lp(a)和因子V Leiden,或其他的高凝集状态的一些。但是当你谈论关于高凝集性,你必须区分,是否它应用到静脉的血栓形成或它应用到动脉的血栓形成,它们具有非常不同的凝血连锁反应。


Dr Koschinsky:OK!我可以开始其他人的认识。正如我们早期说的,当然,apo(a)我们知道非常类似于凝血酶原,但是也有一些非常关键的差异。关于令人兴奋的Lp(a)在联系动脉粥样硬化和血栓形成的领域下,当apo(a)序列被发现和报告了,它变得清楚了,apo(a)的蛋白水解酶的区域与凝血酶原不同。它缺乏了被凝血酶原激活剂激活的能力。凝血酶原可以被tPA或uPA激活形成纤溶酶,这是一个活跃的蛋白水解酶,参与纤维蛋白凝块的破坏。在apo(a),蛋白水解酶的区域是无活力的-- 它有替代物,阻止了它有能力作为一个蛋白水解酶的作用,但它还是有能力去结合到一些成分,如纤维蛋白,我们早期谈论的,在KIV10序列内的赖氨酸-结合位点。所以,Lp(a)得到了能力起作用,去结合到处于纤维蛋白凝块的纤维蛋白,但还是,它实际上不能参与纤维蛋白凝块的分解。所以,推测了是以假性竞争的方式,它干扰了凝血酶原的功能。


这就是在结构上在apo(a)和凝血酶原间的关系,建议在抑制凝块解离上Lp(a)的作用。我想在该领域中有许多失望的,作为证据基础还没有清楚,可以支持Lp(a)在血栓形成和纤维溶解上的作用。对于Lp(a)在静脉血栓形成中的作用,证据显然是否定的,但评估其在动脉粥样硬化血栓形成中的作用的问题有点困难。这是因为动脉粥样硬化血栓形成是一个血栓形成事件,联系到一个斑块的破裂。


在动脉粥样硬化血栓形成中,流动的血液暴露于内部斑块内容物并且立即发生血栓形成事件,这通常是潜在的中风或心脏病发作的事件。我们的解释有点困难,因为让我们就说,例如,Lp(a)促使斑块不稳定,斑块很少稳定,更多的倾向于破裂。这将当然导至更多的血栓形成事件。这就是为什么有兴趣去考虑在儿科中风群体中Lp(a)的角色,在那里我们可以事实上看着在动脉系统中Lp(a)作为一个纯粹的血栓形成程度中的一个作用者。这也是为什么对我特别有兴趣。


尽管研究还没有提供完整的清楚表达,我想我们正在得到环绕于此的一些清楚情况,从我们实验室一些非常近期的工作。我在不久的会议上将会展现。我们正期待去解释,是否Lp(a)在一些途径中的作用,使凝块更容易形成或改变它们的结构,还是一旦它们形成就会干扰凝块的破坏?是钱币的那一侧?或Lp(a)是否二者均是?许多工作已经在关注Lp(a)在溶栓方面,我应该再次说,它很失望,但是我没有想足够工作已经被关注在Lp(a)会做什么,去促使血栓的形成。(待续)

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