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国内首部《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》出炉!听袁瑛教授深度解读

2019-5-12| 编辑: 小桔灯网| 查看: 343| 评论: 0|来源: 中国医学论坛报社

摘要: 近年来,微卫星不稳定(MSI)作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物越来越受到关注。5月11日,国内首部《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》在2019年浙江大学大肠癌国际学术论坛暨中 ...

近年来,微卫星不稳定(MSI)作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物越来越受到关注。5月11日,国内首部《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》在2019年浙江大学大肠癌国际学术论坛暨中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌专家委员会学术年会期间于杭州正式发布。

会议期间,本报特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授从临床医生的角度解读了共识发布的背景和意义,以及不同MSI检测平台的方法评价和选择建议。访谈实录整理如下,以飨读者。


袁瑛教授专访


请您简单介绍一下,此次《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》的发布是基于什么样的背景和初衷?


袁瑛教授:微卫星不稳定是一个“古老”的故事,早于1991年~1993年期间,《自然》和《科学》期刊上发表的几篇文章首次描述了这一分子事件。当时研究发现,95%的林奇综合征(Lynch)患者肿瘤伴有高度微卫星不稳定(MSI-H)。微卫星不稳定的故事从1993年发展至今,最近再次成为临床关注的热点,主要原因在于免疫治疗对临床的冲击。免疫治疗过程中,研究者意外发现,伴有MSI-H的肿瘤对免疫治疗的应答良好,这可能是由于错配修复功能的缺陷导至大量DNA复制错误不能被识别和纠正,使得细胞内突变负荷较高,从而造成免疫原性较高的微环境,因而抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白-配体1(PD-1/PD-L1)类免疫检查点抑制剂可发挥极大的作用。


此次推出的《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》主要基于三个方面的背景。第一,大部分临床医生不了解MSI的定义及其报告的意义;第二,临床普遍不清楚MSI检测的具体方法,很难甄别检测结果是否能直接指导用药;第三,目前大量免疫检查点抑制剂药物上市,临床各个肿瘤都有所涉及,牵涉到选择最佳使用人群的问题。


基于上述问题,我们组织了临床专家和病理科专家,以结直肠癌为主,同时邀请妇科肿瘤、胰腺癌、肺癌等其他癌种专家共同撰写《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》。共识主要帮助大家厘清几个问题,第一,什么是微卫星不稳定;第二,现有的检测方法有哪些以及如何评价;第三,如何通过解读MSI检测结果推荐合适的免疫检查点抑制剂治疗手段。

 

目前MSI检测有哪些方法,以及如何评价这些方法? 


袁瑛教授:目前常见的MSI检测方法中,免疫组化最为简便,几乎所有医院病理科都能操作。该方法通过检测肿瘤组织中四个常见错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达情况,明确细胞是否存在错配修复功能缺陷。若结果显示任一蛋白表达缺失,则判读为错配修复功能缺陷(dMMR);若四个蛋白全部表达,则判读为错配修复功能正常(pMMR)。但是这种方法存在诸多问题,其一,病理科操作流程的质量控制;其二,使用抗体的不完全一致性;其三也是最大的问题,病理科医生读片的程度。即使是在共识讨论会上,病理科医生对于如何判断免疫组化的阳性和阴性结果仍存在很大争议。最后经讨论达成共识,借鉴美国病理学家协会(CAP)采取的方法,即任一细胞表达阳性,均判读为免疫组化阳性,这一点值得广大病理科医生关注。


第二种方法,聚合酶链反应(PCR)是MSI检测的金标准。该方法通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度,来确定位点是否稳定。通常检测至少5个以上的位点,1个位点不稳定称为低度微卫星不稳定(MSI-L),2个及2个以上位点不稳定称为MSI-H,5个位点均稳定即微卫星稳定(MSS)。MSI-L和MSS等同于pMMR的概念,MSI-H等同于dMMR的概念。这一方法通常在第三方检测公司完成,但由于目前致力一代测序的检测公司很少,在推广应用方面存在一些困境。


第三种方法是二代测序(NGS)检测方法。为了验证NGS平台和一代测序的吻合度,浙江大学医学院附属第二医院与燃石医学合作,使用凯康多基因检测(panel)进行样本组双重方法比对,结果发现NGS与PCR吻合率高达99%,提示临床这两种方法是可以互相借鉴的。目前文章已于2018年在《分子诊断学杂志》上发表。


此外,我们将免疫组化和一代测序也做了方法比对,结果显示常规病理科医生报告得到的dMMR报告结果和一代测序结果的吻合率非常低,约为50%;而如果是高年资、经验丰富的病理科医生对免疫组化切片进行复核,并排除假阴性结果,与一代测序结果的吻合率则高达92%。所以,共识中特别强调,如果采用免疫组化方法,读片医生的阳性判读经验是非常关键的问题,另外免疫组化切片预处理流程的标准化也值得重视。  


2019年新发布的《CSCO结直肠癌诊疗指南》在NGS检测部分中强调“必须去选择那些已经获得认证的NGS平台和检测产品,来确保检测结果的正确”,您对此如何看待? 


袁瑛教授:目前市面上NGS检测产品确实很多,在选择方面建议临床医生提前了解检测公司和panel的资质和国家审批批件,重点关注生物信息分析团队是否强大以及标本信息库是否完善,满足以上条件的平台检测结果会更加可信。


编辑整理 | 中国医学论坛报社 晨曦 

审校 | 浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛教授

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